Yaşamın Başlangıcındaki Gizli Kod: Bebeklik Hücreleri Yaşlılığı Nasıl Şekillendiriyor?
Yeni bir çalışma, telomerlerin yaşamın ilk hücre bölünmeleri sırasında uzunluklarını nasıl ayarladığını araştırıyor.
Ayakkabı bağcıklarının uçlarındaki küçük plastik veya metal uçlar, bağcıkların çözülmesini önler ve aşınmaya karşı korur. Kromozomların da benzer bir koruyucu özelliği vardır. Uçları, tekrarlanan DNA dizilerinden ve koruyucu proteinlerden oluşan ve kromozom uçlarındaki önemli genetik materyali hasardan veya komşu kromozomlara yapışmasından koruyan telomerler ile kaplıdır.
Agletler gibi, telomerler de kademeli olarak bozulur. Bir hücre her bölündüğünde, bu uçlar biraz daha kısalır. Telomerler kritik bir noktanın ötesine küçüldüğünde, hücre bunu DNA hasarı olarak yorumlar ve kalıcı olarak bölünmeyi durdurur. Hücresel yaşlanma olarak bilinen bu kalıcı hücre büyümesi durması, kronik iltihaplanma ile ilişkilidir ve birçok yaşa bağlı hastalıkta rol oynar.
On yıllardır, yaşlanmayı inceleyen bilim insanları, telomer uzunluğunu olası bir biyolojik belirteç olarak incelemiştir. Telomer uzunluğu, türler arasında ve hatta aynı türün bireyleri arasında bile büyük ölçüde değişir. Telomer uzunluğu ile yaşam süresi arasındaki ilişki karmaşık ve birçok faktörden etkileniyor olsa da, hayata daha kısa telomerlerle başlayan memeliler genellikle yaşa bağlı hastalıklar ve erken ölüm riskiyle karşı karşıya kalıyor.
Pennsylvania Üniversitesi Sanat ve Bilim Okulu’nda biyoloji doçenti olan ve telomer uzunluklarının kalıtsallığı üzerine araştırmayı birlikte yürüten Mia Levine, “Öte yandan, telomerler çok uzunsa, bu da sorun yaratabilir çünkü kanser hücreleri daha uzun ömürlü, ‘ölümsüz’ hale gelmek için uzun telomerlere ihtiyaç duyar” diyor.
Levine ve Penn’in Sanat ve Bilim Okulu’nda biyoloji profesörü olan Michael Lampson, telomer uzunluğunun ebeveynlerden yavrulara nasıl aktarıldığını anlamak istediler. Telomer uzunluğunun, göz rengi veya boy gibi birçok gen tarafından etkilenen tipik bir çok genli özellik gibi mi davrandığını, yoksa telomerlerin kendilerinin yumurta ve sperm hücreleri aracılığıyla doğrudan mı kalıtıldığını sorguladılar.
Telomerlerin Nasıl Kalıtıldığını Yeniden Düşünmek
“Telomerlerin gerçekten nasıl kalıtıldığını sormak istedik,” diyor Lampson. “Sadece ebeveynlerinizden miras aldığınız telomer DNA dizisi mi, yoksa telomerleri düzenleyen genler tarafından mı belirleniyor? Bulduğumuz şey, bu iki kutucuğa da tam olarak uymuyor.”
Current Biology’de yayınlanan deneylerde, araştırmacılar bir hayvan modeli kullanarak ebeveyn kökenli bir etki olduğuna dair kanıtlar ortaya çıkardılar. Anneler kısa telomerler, babalar ise uzun telomerler verdiğinde, embriyoların telomerleri uzadı. Durum tersine döndüğünde, anneden uzun telomerler ve babadan kısa telomerler geldiğinde, embriyoların telomerleri kısaldı.
Levine, “Bu ebeveyn kökenli etki, insan çalışmalarında gördüğümüz kalıplarla tutarlı,” diye açıklıyor. “Örneğin, yaşlı babaların çocuklarının telomerleri, genç babaların çocuklarından daha uzun olma eğilimindedir. Ancak bunun neden böyle olduğunu anlamak zordur, çünkü insan çalışmaları birçok faktörden etkilenir – beslenme, sigara, stres, yaşam tarzı. Bu nedenle, bu fikirleri doğrudan test etmek için kontrollü bir hayvan modeline yöneldik.”
Ekip, doğal olarak uzun veya kısa telomerlere sahip farelerle çalıştı. Her telomer tipini hangi ebeveynin sağladığını değiştirerek karşılıklı çaprazlamalar gerçekleştirdiler. Ortaya çıkan yavrular her iki senaryoda da genetik olarak özdeş olduğundan, telomer uzunluğundaki herhangi bir fark, DNA dizilimindeki farklılıklardan ziyade ebeveyn kökenli etkilere bağlanabilir.
Levine, “Karşılıklı çaprazlama, olağan karıştırıcı faktörleri çözmemizi sağlayan şeydir,” diyor.
Gelişimin en erken aşamasında, bir embriyo kendi genomunu kullanmaya başlamadan önce, yumurta ve spermde zaten mevcut olan moleküllere güvenir. Araştırmacılar, birinci ve ikinci hücre bölünmeleri arasındaki kısa bir dönemde telomerlerin ya uzadığını ya da kısaldığını gözlemlediler. Bu erken değişim, daha sonra gelişimde gözlemlenen telomer uzunluğunu belirledi.
Olası Bir ALT Benzeri Mekanizma
Araştırmacıların bildirdiğine göre, mekanizma, germ ve kök hücrelerde kromozom uçlarına DNA-protein kompleksleri ekleyen iyi bilinen telomeraz enzimine benzemekten ziyade, alternatif telomer uzaması (ALT) olarak bilinen bir yola benziyor. Kanserlerin yaklaşık %10-15’inde kullanılan bu yol, telomeraz ile oluşturmak yerine, telomerik DNA’yı bir kromozomdan diğerine “kopyalayıp yapıştırıyor”.
Ekibin verileri, embriyoların benzer bir şablon güdümlü süreci başlatabileceği ve bunun anne ve baba telomerleri arasındaki asimetriye duyarlı olduğu fikrini destekliyor. Deneysel olarak, yalnızca ilk eşleşme tutarlı bir şekilde ALT benzeri uzamayı tetikledi. Ters eşleşme ise tam tersi etkiyi, ölçülebilir bir kısalmayı üretti.
İleriye dönük olarak, ekip bu eğilimlerin insanlarda nasıl bir karşılık bulabileceğini veya bulamayacağını görmekle ilgileniyor.
Levine, “İnsan tarafında, artık uzun okuma genom dizilemesinden yararlanıyoruz,” diyor. “Bu, aile üçlülerinde –anne, baba ve çocuk– telomerlere doğrudan bakmamızı ve farelerde gördüğümüz ebeveyn kökenli etkilerin insanlarda da tespit edilebilir olup olmadığını sormamızı sağlıyor.”
Ayrıca, embriyonik modelleri ALT yolunun başlatılmasını incelemelerine olanak tanıdığı için kanser araştırmaları üzerindeki etkileriyle de ilgileniyorlar.
Levine, “İnsanlar kanser hücrelerinde ALT’yi incelediklerinde, bu zaten birçok nesildir gerçekleşiyor,” diye açıklıyor. “Ancak embriyolarda, ALT’yi en başından, ilk hücre bölünmelerinde yakalayabiliyoruz. Bu bize bu yolun doğal olarak nasıl aktive edildiğine dair bir pencere açıyor.”
Kaynak: https://scitechdaily.com