Yan Etkisi Olmayan İlaçlar Geliştirmenin Yeni Bir Yolu Keşfedildi
İlaçların hedeflerine nasıl ulaştıklarını ve vücudumuzdaki işlevlerini nasıl yerine getirdiklerini hiç merak ettiniz mi? Eğer bir ilaç molekülü veya ligand bir mesaj ise, gelen kutusu da tipik olarak hücre zarındaki bir reseptördür.
Moleküler sinyallerin iletilmesinde rol oynayan bu tür bir reseptör, G proteinine bağlı bir reseptördür (GPCR). Mevcut ilaçların yaklaşık üçte biri, bu proteinin aktivasyonunu kontrol ederek çalışır. Japon araştırmacılar şimdi reseptörün hücre içi bölgesinde şekil değişikliklerini tetikleyerek GPCR’yi etkinleştirmenin yeni bir yolunu ortaya koyuyor. Bu yeni süreç, araştırmacıların daha az yan etkisi olan ya da hiç olmayan ilaçlar tasarlamasına yardımcı olabilir.
Hücre zarı bir Oreo kurabiye sandviçi gibiyse, GPCR de kurabiye sandviçi yüzeyine girip çıkan yedi segmentli bir yılan gibidir. Hücre dışı döngüler mesajlar için gelen kutusudur. Bir mesaj molekülü reseptörün hücre dışı tarafına bağlandığında, G proteinlerini ve reseptörün hücre içi tarafına bağlı ß-arrestin proteinini aktive eden bir şekil değişikliğini tetikler. Moleküler bir röle gibi, bilgi aşağı doğru akar ve çeşitli bedensel süreçleri etkiler. Işık, koku ve tat mesajlarının duyumları olan görme, koku alma ve tat alma bu şekilde gerçekleşir.
GPCR’ler üzerinde etkili olan ilaçlar, belirli bir hedef yol yerine birden fazla sinyal yolunu aktive ederse olumsuz yan etkiler ortaya çıkar. Bu nedenle ilaç geliştirme, hücreler içindeki belirli moleküler sinyal yollarını aktive etmeye odaklanır. GPCR’yi hücre dışından ziyade hücre içinden aktive etmek, özgüllük elde etmenin bir yolu olabilir. Ancak şimdiye kadar, GPCR’lerin hücre dışı tarafından başlatılmadan sadece hücre içi tarafının doğrudan etkinleştirildiğine dair bir kanıt yoktu.
Tokyo Üniversitesinde profesör olan Osamu Nureki ve laboratuvarının başını çektiği bir araştırma ekibi, insan paratiroid hormon tip 1 reseptörü (PTH1R) adı verilen kemik metabolizmasıyla ilgili bir GPCR’nin, hücre dışı taraftan sinyal iletimi olmadan yeni bir reseptör aktivasyon modunu keşfetti.
Doktora öğrencisi ve çalışmanın yazarlarından Kazuhiro Kobayashi, “Moleküler mekanizmayı anlamak, en uygun ilaçları tasarlamamızı sağlayacak.” diyor. Böyle bir ilaç “osteoporoz için umut verici bir tedavi” sunuyor.
Kobayashi, üniversite yıllarından beri hayvan modellerinde kemik oluşumu üzerine araştırmalar yapıyor. “Osteoporoz için PTH1R’yi hedef alan tedaviler katı dozaj gerektiriyor, idari kısıtlamaları var ve henüz daha iyi alternatifler yok.” diyor. Bu durum, ekiplerini paratiroid hormon reseptörünü hedef alan daha iyi ilaç tasarım stratejileri aramaya yöneltti.
Yapı aracılığıyla işlevi anlamak için kriyo-elektron mikroskobu kullandılar ve bir mesaj molekülüne bağlı PTH1R ve G proteininin 3D yapısını ortaya çıkardılar. Ekip, reseptörün hücre içi bölgesine bağlanan ve doğrudan G proteini alt birimleriyle etkileşime giren PCO371 adlı peptit olmayan bir mesaj molekülü sentezledi. Başka bir deyişle, PCO371 hücreye girdikten sonra reseptörü aktive ediyor.
PCO371 bağlı PTH1R yapısı, PTH1R’nin hücre içi tarafını doğrudan ve istikrarlı bir şekilde modüle edebilir. PCO371 ß-arrestini değil sadece G proteinini aktive ettiği için yan etkilere neden olmaz. Bağlanma ve reseptör aktivasyon modunun bu özgüllüğü, onu şu anda oral idari ilaç ligandlarından yoksun olan PTH1R gibi B1 sınıfı GPCR’ler için potansiyel küçük molekül bazlı ilaçlar için uygun bir aday haline getirmektedir. Bu tür ilaçlar, spesifik moleküler yolaklar üzerinde etkili oldukları için hastalar üzerindeki yan etkileri ve yükleri azaltacaktır.
Bu çalışmadan elde edilen bulgular “obezite, ağrı, osteoporoz ve nörolojik bozukluklar gibi rahatsızlıklar için yeni ilaçlar geliştirilmesine” yardımcı olacaktır.
Çalışma Nature dergisinde yayımlanmıştır.
Kaynak:https://phys.org
Derleyen: Simge Kara