Otizmde Kelebek Etkisi: DNA’daki Küçük Değişikliklerin Büyük Etkisi
Yeni bir çalışma, genomun gen aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olan bölgelerindeki mutasyonların otizmin gelişimini etkileyebileceğini öne sürüyor.
Bir “kelebek etkisi”, DNA’daki otizmle ilişkili genlerin nasıl devreye girdiğini açıklamaya yardımcı olabilir. Yeni bir çalışma, bu karmaşık dalgalanma etkisi yoluyla, otizmle ilgisi olmayan genlerdeki mutasyonların, bozukluğa bağlı genlerin aktivitesini etkilediğini öne sürüyor.
Bu nasıl işliyor? DNA, promotör adı verilen ve genleri açıp kapatan genetik materyaller içerir. DNA bükülmüş ve 3 boyutlu bir şekilde sarılmış olduğundan, bu promotörler DNA’nın diziliminde kendilerinden çok uzakta bulunan genleri kontrol edebilir. Başka bir deyişle, DNA’daki tüm kıvrımları uzatırsanız, promotör ve genler birbirinden uzak olur, ancak moleküle kıvrımlar eklemek onları birbirine yaklaştırır. Promotör ve kontrol ettiği genler, topolojik olarak ilişkili alan (TAD) adı verilen düzenleyici bir “birim” oluşturur.
Bu karmaşık mekanizma nedeniyle, otizmle bağlantılı genlerde mutasyon olmayan bir kişi, genomunun başka bir yerinde – promotörlerde – mutasyonlar nedeniyle bozukluğu geliştirebilir. Cell Genomics dergisinde Cuma günü (26 Ocak) yayınlanan yeni çalışmada araştırılan fikir budur.
Otizm yüksek oranda kalıtsaldır – vakaların %40 ila %80’inin aileden geçen genlere bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, otizme DNA’da kendiliğinden ortaya çıkan mutasyonlar da neden olabilir.
Bu tür mutasyonlar son zamanlarda genomun yaklaşık %98,5’ini oluşturan DNA’nın “kodlamayan” bölgelerinde keşfedilmiştir. Bu bölgeler promotörleri içerir ve “kodlamayan” olarak bilinirler çünkü genler gibi protein oluşturmak için talimatlar içermezler.
Şimdiye kadar, kodlamayan DNA’daki mutasyonların bir kişinin otizm spektrum bozukluğuna (OSB) sahip olma olasılığını nasıl etkilediği hakkında çok az şey biliniyordu. Yeni çalışma bu soruyu ele almaya başlıyor.
Çalışmanın yazarları, otizmli 5.000’den fazla kişinin genomlarını ve bu rahatsızlığa sahip olmayan ve bir karşılaştırma grubu olarak hareket eden kardeşlerinin genomlarını analiz etti. Ekip özellikle kalıtsal olmayan mutasyonların varlığını arıyordu. Genomun 3D konfigürasyonunu yakalamak ve otizmle bağlantılı genlerin etrafındaki TAD sınırlarını tanımlamak için özel teknikler kullandılar.
Ekip, otizm ve TAD ile ilişkili gen düzenleyici mekanizmalar arasında doğrudan bir ilişki buldu – özellikle otizmle bağlantılı olduğu bilinen genleri içeren TAD’ler.
Japonya’daki Riken Beyin Bilimi Merkezi’nde araştırmacı olan kıdemli çalışma yazarı Dr. Atsushi Takata, Live Science’a gönderdiği e-postada, bazen DNA’nın kodunda sadece bir “harf” veya bazın değişmesinin daha yüksek otizm olasılığı ile bağlantılı olduğunu söyledi.
“Sonuçlar, protein kodlamayan bir bölgedeki tek bir bazlık DNA dizisi farkının yakındaki genlerin ifadesini etkileyebileceğini gösterdi” diyen Takata, “Bu da genomdaki uzak genlerin genel gen ifadesi profilini değiştirerek OSB riskinin artmasına yol açabilir” dedi.
Takata bu durumu, karmaşık bir sistemin başlangıç durumundaki küçük bir değişikliğin daha sonra büyük bir fark yarattığı “kelebek etkisi” olarak bilinen bir fizik fenomenine benzetti – örneğin, bir kelebek kanatlarını çırpıyor ve haftalar sonra, kilometrelerce ötede bir kasırga bir kasabayı yıkıyor. Benzer şekilde, bir promotördeki ince bir mutasyon, başka bir yerdeki gen ifadesi üzerinde büyük etkilere sahip olabilir.
İnsan kök hücrelerinde yapılan ayrı bir deneyde, araştırmacılar CRISPR gen düzenleme teknolojisini kullanarak belirli TAD promotörlerinde mutasyonlara neden oldular. Bir promotördeki aktiviteyi azaltan tek bir mutasyonun, aynı TAD içindeki otizmle bağlantılı bir genin aktivitesinde değişikliklere yol açabileceğini keşfettiler. Bu, insanlarda daha önce elde ettikleri bulguların doğrulanmasına yardımcı oldu.
Araştırmada yer almayan Pennsylvania Üniversitesi’nde moleküler tıp profesörü olan Dr. Daniel Rader Live Science’a gönderdiği e-postada, “Bu, protein kodlayan genomun dışındaki bölgelerde nadir görülen, de novo [kalıtsal olmayan] varyasyonun OSB riskine katkısına ilişkin anlayışımızı genişletmeye çalışan ilginç bir makale” dedi.
Rader, bulguların potansiyel terapötik etkileri olabileceğini söyledi. Örneğin, belirli promotörlerin aktivitesini modüle etmenin yolları olabileceğini, böylece otizmle bağlantılı birden fazla genin aynı anda düzenlenebileceğini öne sürdü. Rader, teorik olarak bunun OSB semptomlarını hafifletmeye yardımcı olabileceğini söyledi.
Takada, araştırmacıların şimdi bir kişinin otizmli olma olasılığını etkileyebilecek diğer kodlamayan mutasyon türlerini tanımlamayı umduklarını söyledi.
Derleyen: Deniz KAFKAS
Kaynak: Otizmde Kelebek Etkisi: DNA’daki Küçük Değişikliklerin Büyük Etkisi
Sağır Çocuk, Yeni Gen Tedavisini Aldıktan Birkaç Gün Sonra Duymaya başladı
Sağır Çocuk, Yeni Gen Tedavisini Aldıktan Birkaç Gün Sonra Duymaya başladı