Kanserle Mücadelede Çığır Açan Hücresel Keşif: İlaçlar 23 Kat Daha Etkili
Bilim insanları, bazı kanser ilaçlarının hücrelerin içine daha kolay girmesine yardımcı olarak, bu ilaçların daha iyi çalışmasını sağlamanın şaşırtıcı yeni bir yolunu buldular.
PROTAC adı verilen bu ilaçlar, genellikle hücrelere kendi başlarına giremeyecek kadar büyüktür. Ancak araştırmacılar, bunları CD36 adı verilen doğal bir hücre proteini aracılığıyla yönlendirerek, ilacın 22 katına kadar daha fazlasını iletebileceklerini ve tedaviyi çok daha güçlü hale getirebileceklerini keşfettiler. Laboratuvar ve hayvan çalışmalarında, bu numara ilacın stabilitesine zarar vermeden çok daha güçlü bir tümör baskılamasına yol açtı. Bulgular, bir zamanlar işe yaramayacak kadar hantal olduğu düşünülen birçok umut verici ilacı yeniden canlandırabilir ve gelecekteki tedavilerin nasıl tasarlanacağını değiştirebilir.
PROTAC Alımını Artırmak
Yeni bir bilimsel atılım, belirli ilaçların hücrelere daha verimli bir şekilde girmesine yardımcı olarak daha etkili kanser tedavilerine yol açabilir.
Duke Üniversitesi, San Antonio’daki Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi ve Arkansas Üniversitesi’nden araştırmacılar, PROTAC olarak bilinen umut verici bir kanser tedavisi sınıfının alımını artırmanın bir yolunu geliştirdiler. Bu ilaçlar potansiyel gösterdi ancak genellikle büyük boyutları nedeniyle hücrelerin içindeki hedeflerine ulaşmakta zorlanıyorlar.
Ekip, CD36 adı verilen doğal olarak oluşan bir proteinin bu büyük molekülleri hücrelere taşımak için kullanılabileceğini buldu. İlaçları bu yoldan faydalanacak şekilde değiştirerek, ilacın 7,7 ila 22,3 katı daha fazlasını kanser hücrelerine ulaştırmayı başardılar ve bu da tedaviyi 23 kata kadar daha etkili hale getirdi, bugün (17 Nisan) Cell’de yayınlanan bir çalışmaya göre.
Fare modellerinde, bu yaklaşım ilacın stabilitesini veya çözünürlüğünü tehlikeye atmadan daha güçlü tümör baskılanmasına yol açtı.
Yeni ilaç tasarımı büyük moleküllü kanser ilaçlarının kullanımını artırıyor. Kaynak: Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi.
CD36 Yolunun Kullanımı
Kimyasal endositotik tıbbi kimya (CEMC) adı verilen strateji, hücrelerin endositoz adı verilen molekülleri “yuttuğu” doğal bir süreçten yararlanır. İlaç tasarımının geleceğini değiştirebilir – özellikle de bir zamanlar çalışmak için çok büyük olduğu düşünülen ilaçlar için.
“Bu keşif önemlidir çünkü daha önce zayıf emilim nedeniyle kullanılamaz olduğu düşünülen birçok ilacı kurtarabilir ve bunları hastalıklar için klinik olarak yararlı tedavilere dönüştürebilir” diyor çalışma yazarı, kanser biyolojisi araştırmacısı ve Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Bölümü profesörü Hui-Kuan Lin, PhD.
Çoğu ilaç geliştirme, molekülleri pasif difüzyonla hücre zarlarından geçme yeteneklerini iyileştirmek için ayarlamaya odaklanır. Ancak yeni strateji farklı bir yol izliyor: İlaçları aktif olarak içeri getirmek için CD36 gibi hücre yüzeyi reseptörlerini kullanıyor. CD36, bağırsak, cilt, akciğerler, gözler ve hatta bazı beyin hücrelerindeki hücrelerin yüzeyinde bol miktarda bulunan bir proteindir.
Strateji, özellikle hücrelerdeki proteinleri parçalayan bir tür hedefli kanser tedavisi olan PROTAC’lar gibi bRo5 molekülleri olarak bilinen karmaşık, büyük boyutlu bir ilaç sınıfı için başarılıydı.
Boyut Sınırlamalarının Üstesinden Gelmek
Bu moleküller genellikle hücrelere girmekte zorluk çekerler çünkü çok büyüktürler – 500 daltondan (Da) fazla. Şimdiye kadar hücrelere nasıl girdikleri belirsizdi. Bu çalışmada, test edilen PROTAC ilaçları 1.000 Da’nın üzerindeydi ki bu farmasötik standartlara göre muazzamdır.
Ancak modifiye edilmiş PROTAC’lar yalnızca hücrelere daha verimli bir şekilde girmekle kalmadı, aynı zamanda daha fazla tümörle savaşma gücü gösterdi ve tüm bunları yaparken kararlılıklarını ve çözünürlüklerini korudular – etkili ilaçlar için iki önemli faktör.
Bunu yaparken strateji, 500 Da’dan büyük ilaçların genellikle hücrelere girmekte zorlandıkları için etkisiz olduğunu savunan ilaç geliştirme için ‘5 Kuralı’ bariyerini aşar.
UT-San Antonio Farmakoloji Bölümü’nde tıbbi kimya ve kimyasal biyoloji profesörü ve çalışmanın yazarı olan Hong-yu Li, PhD, “Bu, araştırma alanında tamamen beklenmedik bir durumdu.” dedi.
Yeniden Üretilebilirlik ve Uzman Görüşleri
“Onlarca yıl boyunca, kimyasal bileşiklerin endositotik hücresel alımı bilinmediği için bu kadar büyük moleküllerin zarları etkili bir şekilde geçemeyeceği düşünülüyordu,” dedi Li. “Kimya ve biyoloji yoluyla, CD36’yı alım için bir protein olarak tanımladık ve bu ilaçları hedef proteine daha verimli bir şekilde ulaştırmak için CD36 ile daha iyi etkileşim kuran ilaçları optimize ettik.”
Sonuçlar, çalışmaya katılan her ekip tarafından bağımsız olarak yeniden üretildi ve bu ekipler arasında, Arkansas Tıp Bilimleri Üniversitesi’nde patoloji doçenti olan, çalışma yazarı Dr. Zhiqiang Qin, MD, PhD tarafından yürütülen laboratuvar çalışmaları da yer aldı.
Stratejinin kanser tedavisi sırasında hastalara verilen ilaçlarda kullanılabilmesi için bulguların klinik çalışmalarda daha fazla test ve değerlendirmeden geçmesi gerekecektir.
PROTAC Terapilerinin Avantajları
Kinaz inhibitörleri gibi geleneksel kanser ilaçları, yalnızca hedef proteinin enzimatik aktivitesini engellemek için tasarlanmıştır; temelde, proteinin belirli bir işi yapmasını engellerler. Ancak proteinin kendisinden kurtulmazlar.
Ancak, birçok proteinin enzim aktivitelerinin ötesinde başka işlevleri vardır ve bunlar yine de kanserin büyümesine ve yayılmasına yardımcı olabilir. Bu, ilacın kanseri tamamen durdurmadığı ve zamanla kanserin ilaca dirençli hale gelebileceği anlamına gelir.
Duke’de kanser biyolojisi ve farmakolojisi profesörü olan Lin, “PROTAC’lar hedef proteinini ve aktivitesini bozduğundan, gelecekte daha güçlü bir etkinliğe ulaşması ve ilaç direnci olasılığını azaltması bekleniyor” dedi.
PROTAC’lar, kanser, Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklar ve zararlı proteinlerin ortadan kaldırılmasının büyük bir fark yaratabileceği diğer durumları tedavi etmek için geliştiriliyor. Sekiz oral PROTAC ilacı klinik çalışmalarda test ediliyor. Bunlar arasında, meme kanseri tümörlerindeki östrojen reseptörlerini parçalamak için birinci basamak tedavi olarak birini araştıran yakın tarihli bir Faz 3 çalışması da yer alıyor.
Ancak yeni ilaç tasarımı kanser tedavisinin ötesine uzanıyor. Araştırmacılar, bulguların aynı strateji kullanılarak birçok başka büyük ve karmaşık ilacın iyileştirilebileceğini gösterdiğini söylüyor.
Kaynak: https://scitechdaily.com