Kanserin Güç Kazanma Mekanizması Ortaya Çıktı
Bir savunma mekanizmasının keşfi, kanserin yayılmadan önce durdurulmasına yardımcı olabilir.
Nature Communications’da yayınlanan bir araştırmaya göre, kanser hücreleri fiziksel olarak sıkıştırıldıklarında enerji çıktılarını hızla artırıyor. Bu ani enerji patlaması, hücrelerin DNA hasarını onarmasına ve insan vücudundaki kalabalık koşullara dayanmasına yardımcı olan ilk belgelenmiş savunma tepkisidir.
Bu sonuçlar, kanser hücrelerinin tümör mikro ortamında sürünme, gözenekli kan damarlarına girme veya kan dolaşımının kuvvetlerine dayanma gibi mekanik zorlukların üstesinden nasıl geldiğini açıklıyor. Bu mekanizmanın belirlenmesi, kanser hücrelerini yayılmadan önce yerinde tutan stratejilere işaret edebilir.
Barselona’daki Genomik Düzenleme Merkezi’ndeki (CRG) araştırmacılar, canlı hücreleri yaklaşık üç mikron genişliğe, yani insan saç telinin çapının yaklaşık otuzda birine sıkıştıran özel bir mikroskop kullanarak bu etkiyi keşfettiler. Sıkıştırmadan saniyeler sonra, HeLa hücrelerindeki mitokondrilerin çekirdeğin yüzeyine hareket ettiğini ve hücrelerin kullandığı moleküler enerji kaynağı olan ekstra ATP sağladığını gözlemlediler.
Mitokondrilerin (macenta renginde) nükleer çevrede (mavi renkte gösterilen çekirdek) ve nükleer “çukurluklarda” (girintiler) biriktiği görülebilen, sınırlı bir kanser hücresi. Kaynak: Rito Ghose ve Fabio Pezzano/Centro de Regulación Genómica
“Bu durum bizi mitokondrilerin insan vücudundaki rolünü yeniden düşünmeye zorluyor. Bunlar hücrelerimize güç veren statik piller değil, hücrelerin kelimenin tam anlamıyla sınırlarına dayandığı acil durumlarda çağrılabilen çevik ilk müdahale ekipleri gibi,” diyor çalışmanın eş yazarı Dr. Sara Sdelci.
Mitokondri Halosu
Mitokondriler o kadar sıkı bir hale oluşturuyordu ki, çekirdek içe doğru çukurlaşıyordu. Bu fenomen, sıkıştırılmış HeLa kanser hücrelerinin %84’ünde gözlemlenirken, yüzen, sıkıştırılmamış hücrelerde neredeyse hiç gözlemlenmedi. Araştırmacılar, çekirdekle ilişkili mitokondriler için bu yapılara “NAM” adını veriyor.
NAM’lerin ne işe yaradığını anlamak için araştırmacılar, ATP çekirdeğe girdiğinde ışık veren bir floresan sensörü kullandılar. Sinyal, hücreler sıkıştırıldıktan sonraki üç saniye içinde yaklaşık %60 arttı. Çalışmanın ortak birinci yazarı Dr. Fabio Pezzano, “Bu, hücrelerin suşa uyum sağladığının ve metabolizmalarını yeniden düzenlediğinin açık bir işareti” diyor.
Çok sayıda sınırlı kanser hücresinin mitokondrilerini (macenta) ve çekirdeğini (mavi) gösteren genel görünümü. Çekirdek içinde mitokondri birikimini görebileceğiniz hücreler, NAM fenomenine sahip hücreleri göstermektedir. HeLa hücrelerinde (bu resimde gösterilmiştir) fenotipin in vitro penetrasyonu %83,6’dır. Kaynak: Rito Ghose ve Fabio Pezzano/Centro de Regulación Genómica
Sonraki deneyler, güç dalgalanmasının neden önemli olduğunu ortaya koydu. Mekanik sıkıştırma, DNA’yı strese sokarak iplikçikleri koparır ve insan genomunu birbirine dolaştırır. Hücreler, DNA’yı gevşetmek ve hasarı onarmak için ATP’ye aç onarım ekiplerine ihtiyaç duyar. Ekstra ATP takviyesi alan sıkıştırılmış hücreler DNA’yı saatler içinde onarırken, almayanlar düzgün bir şekilde bölünmeyi bıraktı.
Hastalıkla ilişkisini doğrulamak için araştırmacılar, 17 hastadan alınan meme tümörü biyopsilerini de inceledi. NAM haleleri, invaziv tümör cephelerindeki çekirdeklerin %5,4’ünde, yoğun tümör çekirdeğindeki çekirdeklerin ise %1,8’inde görüldü; bu üç kat fark anlamına geliyor. Çalışmanın ortak başyazarı Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, “Hasta biyopsilerinde bu imzayı görmek, laboratuvar tezgahının ötesinde de önemli olduğuna bizi ikna etti,” diye açıklıyor.
NAM’ların Arkasındaki Hücresel İskele
Araştırmacılar ayrıca, mitokondriyal hücumu mümkün kılan hücresel mühendisliği de inceleyebildiler. Kasların esnemesini sağlayan aynı protein kabloları olan aktin filamentleri, çekirdeğin etrafında birleşirken, endoplazmik retikulum ağ benzeri bir ağ örüyor. Çalışma, birleşik iskelenin NAM’ları fiziksel olarak yerinde tutarak hale benzeri bir yapı oluşturduğunu gösteriyor. Araştırmacılar, hücreleri aktini parçalayan bir ilaç olan latrunculin A ile tedavi ettiklerinde, NAM oluşumu çöktü ve ATP akışı azaldı.
Metastatik hücreler NAM tarafından yönlendirilen ATP dalgalanmalarına bağımlıysa, yapı iskelesini bloke eden ilaçlar, mitokondriyi genel olarak zehirlemeden ve sağlıklı dokuları korumadan tümörleri daha az invaziv hale getirebilir. Çalışmanın eş yazarlarından Dr. Verena Ruprecht, “Mekanik stres tepkileri, kanser hücrelerinin yeni tedavi yolları açabilecek, yeterince keşfedilmemiş bir zayıf noktasıdır” diyor.
Çalışma kanser hücrelerini incelerken, yazarlar bu olgunun biyolojide muhtemelen evrensel bir olgu olduğunu vurguluyor. Lenf düğümlerinden geçen bağışıklık hücreleri, dallanan nöronlar ve morfogenez sırasında embriyonik hücreler benzer fiziksel kuvvetler deneyimliyor.
Dr. Sdelci, “Hücreler baskı altında olduğunda, nükleer enerji artışı muhtemelen genomun bütünlüğünü koruyor” diye sonuca varıyor. “Bu, hücre biyolojisinde tamamen yeni bir düzenleme katmanı ve hücrelerin yoğun fiziksel stres dönemlerinde nasıl hayatta kaldığına dair anlayışımızda köklü bir değişime işaret ediyor.”
Kaynak: https://scitechdaily.com