Beyin Bağışıklık Hücreleri ve Alzheimer Arasında Yeni Bağlantı
Alzheimer ve felç, nöronların içinde değil, beynin dış savunmalarında başlayabilir. Yeni bir çalışma, kan-beyin bariyerindeki bağışıklık ve damar hücrelerinin hastalık riskinde şaşırtıcı ve önemli bir rol oynadığını ortaya koyuyor.
Beynin Gizli Savunucuları
Beynin sağlığı sadece nöronlara bağlı değil. Aynı zamanda kan damarları ve bağışıklık hücrelerinden oluşan özel bir destek sistemine de bağlı. Bu hücreler koruyucu görevi görerek, beyne hangi maddelerin girebileceğine karar veriyor, atıkları temizliyor ve kan-beyin bariyeri adı verilen bir yapı oluşturarak beyni olası zararlardan koruyor.
Gladstone Enstitüleri ve UC San Francisco (UCSF) bilim insanları tarafından yürütülen yeni bir çalışma, Alzheimer ve felç gibi nörolojik bozukluklarla bağlantılı genetik risk faktörlerinin çoğunun bu koruyucu hücrelerde etki ettiğini ortaya koyuyor.
Yeni çalışmanın kıdemli yazarı ve Gladstone Araştırmacısı Dr. Andrew Yang, “Beyni etkileyen hastalıkları incelerken, çoğu araştırma beynin yerleşik nöronlarına odaklanıyor” diyor. “Umarım bulgularımız, Alzheimer gibi hastalıklarda merkezi bir rol oynayabilecek olan beynin sınırlarını oluşturan hücrelere daha fazla ilgi duyulmasını sağlar.”
Neuron dergisinde yayınlanan çalışma, genetik riskin gerçekte nerede başladığına dair uzun süredir devam eden bir soruya yanıt sunuyor. Çalışma, beynin savunma sistemindeki zayıflıkların hastalıkların gelişiminde merkezi bir rol oynayabileceğini öne sürüyor.
“Çöp DNA”nın Şifresini Çözmek
Yıllardır yapılan genetik çalışmalar, Alzheimer, Parkinson ve multipl skleroz gibi beyin rahatsızlıklarının olasılığını artıran düzinelerce DNA varyasyonunu ortaya çıkardı.
Ancak önemli bir soru hâlâ cevapsız: Bu DNA varyasyonlarının yüzde 90’ından fazlası neden gerçek genlerin dışında yer alıyor? Bir zamanlar “çöp” olarak adlandırılan bu DNA parçaları doğrudan protein oluşturmaz. Bunun yerine, gen aktivitesini düzenlemeye yardımcı olur ve ampullerden ziyade kısma düğmeleri gibi davranırlar.
Yakın zamana kadar araştırmacılar, bu düzenleyici bölgelerin belirli genleri nasıl etkilediğini ve hangi beyin hücresi tiplerini etkilediğini gösteren kapsamlı bir haritadan yoksundu. Bu eksiklik, genetik bilgileri yeni tedavilere dönüştürmeyi zorlaştırdı.
Gladstone’dan Dr. Andrew Yang (sağda) ve Dr. Madigan Reid’in (solda) yeni bir araştırması, beynin savunma sistemindeki zayıflıkların Alzheimer gibi hastalıkların başlıca tetikleyicisi olabileceğini öne sürüyor. Kaynak: Gladstone Enstitüleri/Michael Short
MultiVINE-seq ile Çığır Açan Buluş
Kan-beyin bariyeri, beynin ön savunma hattıdır; kan damarı hücreleri, bağışıklık hücreleri ve beyne erişimi titizlikle kontrol eden diğer destekleyici hücrelerden oluşan hücresel bir sınırdır. Ancak, bu önemli hücreleri incelemek, alanın en güçlü genetik tekniklerini kullansalar bile zor olmuştur.
Bu sorunu aşmak için Gladstone ekibi, ölüm sonrası insan beyin dokusundan damar ve bağışıklık hücrelerini nazikçe izole eden bir teknoloji olan MultiVINE-seq’i geliştirdi.
Bu teknoloji, ekibin ilk kez, her hücredeki gen aktivitesi ve “kısma anahtarı” ayarları (kromatin erişilebilirliği olarak bilinir) olmak üzere iki bilgi katmanını aynı anda haritalamasını sağladı. Bilim insanları, nörolojik hastalığı olan ve olmayan bireylerden alınan 30 beyin örneğini inceleyerek, genetik risk varyantlarının tüm önemli beyin hücre tiplerinde nasıl işlediğine dair ayrıntılı bir bakış açısı elde ettiler.
Gladstone araştırmacıları Dr. Ryan Corces ve Dr. Katie Pollard ile yakın bir şekilde çalışan baş yazarlar Dr. Madigan Reid ve Shreya Menon, tek hücreli atlaslarını Alzheimer, felç ve diğer beyin hastalıkları çalışmalarından elde edilen geniş ölçekli genetik verilerle entegre ettiler. Bu çalışma, hastalıkla ilişkili varyantların nerede aktif olduğunu ortaya koydu ve çoğunun nöronlar yerine damar ve bağışıklık hücrelerinde aktif olduğu bulundu.
Hücreye Özgü Tetikleyicilerin Ortaya Çıkarılması
Reid, “Bundan önce, bu genetik varyantların hastalık riskini artırdığını biliyorduk, ancak beyin bariyeri hücre tipleri bağlamında nerede ve nasıl etki ettiklerini bilmiyorduk,” diyor. “Çalışmamız, varyantların çoğunun aslında beyindeki kan damarlarında ve bağışıklık hücrelerinde işlev gördüğünü gösteriyor.”
Çalışmanın en çarpıcı bulgularından biri, genetik risk varyantlarının hastalığa bağlı olarak beynin bariyer sistemini temelde farklı şekillerde etkilemesidir.
Reid, “İnme ve Alzheimer’ın genetik faktörlerinin, her ikisi de beynin kan damarlarını etkilemesine rağmen, bu kadar farklı etkilere sahip olduğunu görmek bizi şaşırttı,” diyor. “Bu bize gerçekten farklı mekanizmalar içerdiklerini gösteriyor: inmede yapısal zayıflama, Alzheimer’da ise işlevsiz bağışıklık sinyallemesi.”
İnmede, genetik varyantlar öncelikle kan damarlarının yapısal bütünlüğünden sorumlu genleri etkileyerek, damarların fiziksel yapısını zayıflatma potansiyeline sahipti. Alzheimer’da ise varyantlar bağışıklık aktivitesini düzenleyen genleri güçlendirdi ve bu da yapısal zayıflığın değil, aşırı aktif inflamasyonun temel sorun olduğunu düşündürdü.
PTK2B: Bağışıklık Güçlendirici
Alzheimer ile ilişkili varyantlar arasında bir tanesi öne çıktı. Nüfusun üçte birinden fazlasında bulunan PTK2B genine yakın yaygın bir varyant, bir bağışıklık hücresi türü olan T hücrelerinde en aktifti. Bu varyant, genin ekspresyonunu artırarak T hücrelerinin aktivasyonunu ve beyne girişini teşvik edebilir ve bağışıklık hücrelerini aşırı çalıştırabilir. Ekip, bu aşırı yüklü bağışıklık hücrelerini, Alzheimer’ı işaret eden yapışkan protein birikimleri olan amiloid plakların yakınında buldu.
Yang, “Bilim insanları, Alzheimer’da T hücrelerinin ve bağışıklık sisteminin ilgili bileşenlerinin rolünü tartışıyor,” diyor. “Burada, insanlarda yaygın bir Alzheimer risk faktörünün T hücreleri aracılığıyla etki edebileceğine dair genetik kanıtlar sunuyoruz.”
Heyecan verici bir şekilde, PTK2B bilinen bir “ilaçlanabilir” hedef ve işlevini engelleyen tedaviler halihazırda kanser için klinik çalışmalarda. Yeni çalışma, bu tür ilaçların Alzheimer hastalığı için yeniden kullanılıp kullanılamayacağını araştırmak için yeni bir yol açıyor.
Beyin Korumasında Yeni Sınırlar
Çalışmanın beynin “koruyucu” hücreleri hakkındaki bulguları, beyni korumak için iki yeni fırsata işaret ediyor.
Beyin ve vücut arasındaki kritik arayüzde bulunan bu hücreler, yaşam tarzı ve çevresel etkilerden sürekli olarak etkilenir ve bu durum, hastalığa yol açan genetik yatkınlıklarla sinerji oluşturabilir. Konumları ayrıca onları gelecekteki tedaviler için umut verici bir hedef haline getiriyor ve potansiyel olarak, zorlu kan-beyin bariyerini aşmadan beynin savunmasını “dışarıdan” güçlendirebilecek ilaçların geliştirilmesine olanak sağlıyor.
Yang, “Bu çalışma, beynin damar ve bağışıklık hücrelerini ön plana çıkarıyor” diyor. “Beynin vücut ve dış dünya ile ilişkisini kurmada benzersiz konumları ve rolleri göz önüne alındığında, çalışmamız beyni dışarıdan içeriye doğru korumak için yeni, daha erişilebilir ilaç hedefleri ve yaşam tarzı müdahalelerine bilgi sağlayabilir.”
Kaynak: https://scitechdaily.com