Araştırmacılar İnsan Genomunun 4 Boyutlu Bir Planını Ortaya Çıkardı
Bu araştırma, DNA’nın üç boyutlu formunun insan biyolojisinin işleyişini nasıl şekillendirdiğini ortaya koymada önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor.
DNA’nın fiziksel formunun insan biyolojisini nasıl şekillendirdiğini anlamaya yönelik önemli bir adımda, Northwestern Üniversitesi’ndeki 4D Nükleom Projesi ile çalışan araştırmacılar, genomun zaman ve mekân içindeki üç boyutlu organizasyonunun şimdiye kadarki en kapsamlı haritalarını oluşturdular. Çalışma, Nature dergisinde yayınlanan yeni bir çalışmada açıklanmıştır.
İnsan embriyonik kök hücreleri ve fibroblastlar üzerinde yapılan deneylere dayanan araştırma, genlerin birbirleriyle nasıl etkileşime girdiğini, karmaşık yapılara nasıl katlandığını ve hücreler normal işlevlerini yerine getirirken ve bölünürken konumlarını nasıl değiştirdiğini gösteren kapsamlı bir tablo sunuyor. Çalışma, Biyokimya ve Moleküler Genetik Bölümü’nde Moleküler Tıp Profesörü olan Duane ve Susan Burnham’ın da aralarında bulunduğu Feng Yue tarafından ortaklaşa yürütüldü.
Northwestern Üniversitesi Robert H. Lurie Kapsamlı Kanser Merkezi’nde İleri Moleküler Analiz Merkezi direktörü ve Kanser Genomik Merkezi’nin kurucu direktörü olan Yue, “Genomun üç boyutlu olarak nasıl katlandığını ve yeniden düzenlendiğini anlamak, hücrelerin nasıl işlev gördüğünü anlamak için çok önemlidir,” dedi. “Bu haritalar, genom yapısının gen aktivitesini uzayda ve zamanda nasıl düzenlediğine dair eşi benzeri görülmemiş bir bakış açısı sunuyor.”
Hücre çekirdeğinin içinde DNA, basit, doğrusal bir biçimde uzanmış halde kalmaz. Bunun yerine, genomun uzak bölümlerini yakın temasa getiren döngüler ve farklı bölgeler halinde katlanır. Bu fiziksel düzenlemeler, hangi genlerin aktif veya sessiz olduğunu kontrol etmeye yardımcı olarak gelişim, hücre kimliği ve hastalık gibi süreçleri şekillendirir.
Birleşik 4 Boyutlu Genom Veri Kümesi Oluşturma
Bu karmaşıklığı incelemek için Yue ve uluslararası işbirlikçileri, birleşik bir veri kümesi oluşturmak amacıyla fibroblastlar ve insan embriyonik kök hücreleri üzerinde çok çeşitli genomik teknolojiler kullandılar.
Bu çalışma şunları ortaya koydu:
Hücre tipi başına 140.000’den fazla kromatin döngüsü, farklı döngü bağlantı noktalarındaki altta yatan unsurları ve bunların gen düzenlemesine nasıl katkıda bulunduğunu belirledi.
Çekirdeğin içinde nerede bulundukları da dahil olmak üzere kromozomal alanların kapsamlı sınıflandırmaları.
Her genin komşularına ve düzenleyici unsurlara göre nasıl konumlandığını gösteren, tek hücre düzeyinde tüm genomların yüksek çözünürlüklü 3 boyutlu modelleri.
Bu haritalar, genomun mimarisinin hücreden hücreye nasıl değiştiğini ve bu varyasyonların transkripsiyon ve DNA replikasyonu da dahil olmak üzere temel süreçlerle nasıl ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır.
Teknolojilerin Değerlendirilmesi ve Genom Katlanmasının Tahmini
Tek bir teknolojinin genomun 4 boyutlu yapısını tam olarak yakalayamaması nedeniyle, çalışma aynı zamanda ilgili yöntemlerin yeteneklerini ve sınırlamalarını da değerlendirdi. Kapsamlı karşılaştırmalı analizler yoluyla, araştırmacılar, döngüleri, alan sınırlarını veya nükleer konumlandırmadaki ince farklılıkları tespit etmek için en uygun testlerin hangileri olduğunu belirlediler ve gelecekte benzer soruları araştıran bilim insanları için bir yol haritası sağladılar.
Ayrıca, genomun nasıl katlanacağını yalnızca dizisinden tahmin edebilen hesaplama araçları geliştirerek, çalışma yazarları, gelecekteki bilim insanlarının karmaşık deneyler yapmaya gerek kalmadan, hastalıkla bağlantılı olanlar da dahil olmak üzere genetik varyantların 3 boyutlu genom mimarisini nasıl değiştirebileceğini tahmin etmeleri için zemin hazırladılar.
Yue, bu ilerlemenin patojenik mutasyonların keşfini hızlandırabileceğini ve kalıtsal bozuklukların ardındaki daha önce gizli kalmış mekanizmaları ortaya çıkarabileceğini söyledi.
Yue, “İnsan hastalıklarıyla ilişkili varyantların büyük çoğunluğu genomun kodlama yapmayan bölgelerinde yer aldığından, bu varyantların temel gen ifadesini nasıl etkilediğini ve hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu anlamak çok önemlidir” dedi. “3 boyutlu genom organizasyonu, bu patojenik varyantlardan hangi genlerin etkileneceğini tahmin etmek için güçlü bir çerçeve sağlıyor” diye ekledi Yue.
Genomun Daha Kapsamlı Bir Görünümüne Doğru
Bu çalışma, genomun işlevinin yalnızca dizisini okuyarak anlaşılamayacağı ve şeklinin de önemli olduğu yönündeki artan farkındalığı vurguluyor. DNA katlanması, kromatin döngüleri, gen aktivitesi ve hücre davranışı arasındaki bağlantıları ortaya koyarak, çalışma, genetik talimatların canlı hücreler içinde nasıl işlediğine dair bütünsel bir bakış açısına doğru alanı yaklaştırıyor.
Yue, ilerleyen süreçte bu araçların, genom yanlış katlanmasının kanserlere, gelişimsel bozukluklara ve diğer durumlara nasıl katkıda bulunduğunu çözmeye yardımcı olacağını ve yapısal genomik tabanlı tanı ve tedavilere kapı açacağını umduğunu söyledi.
Yue, “Lösemi ve beyin tümörleri de dahil olmak üzere kanserlerde 3 boyutlu genom değişikliklerini gözlemledikten sonra, bir sonraki amacımız, bu yapıların epigenetik inhibitörler gibi ilaçlar kullanılarak nasıl hassas bir şekilde hedeflenebileceğini ve modüle edilebileceğini araştırmaktır” dedi.
Kaynak: https://scitechdaily.com