Hücrelerin Gizli Yaşlanma Karşıtı Mekanizması Keşfedildi
Lizozom biyogenezinin aktive edilmesi, progeria’da hücresel yaşlanmayı hafifletmeye yardımcı olur.
Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS), hızlı yaşlanmaya ve bir dizi görünür ve içsel semptoma neden olan nadir bir genetik durumdur. HGPS’li bireyler genellikle erken cilt kırışıklıkları, cilt elastikiyetinin azalması, cilt altındaki vücut yağının kaybı, saç dökülmesi, atardamar sertleşmesi (ateroskleroz) ve insülin direnci yaşarlar.
Araştırmalar, HGPS vakalarının yaklaşık %90’ının, normal hücre fonksiyonunu bozan progerin adı verilen kusurlu bir proteinle bağlantılı olduğunu göstermiştir. Progerin, nükleer zarf (NE) deformasyonu, artan DNA hasarı, telomer kısalması, hücre döngüsü durması ve zayıf hücre çoğalması gibi çeşitli hücresel sorunlara yol açan baskın negatif bir etki gösterir.
Son çalışmalar, progerinin HGPS ile sınırlı olmadığını ortaya koymuştur. Normal yaşlanma ve kronik böbrek hastalığında (KBH) da görülmekte olup, yaşa bağlı hücresel gerilemede daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bu nedenle, vücudun progerini vücuttan atma yeteneğini iyileştirmek, HGPS, KBH ve yaşlanmayla ilişkili diğer hastalıkları hedef alan tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir odak noktası haline gelmiştir.
Pekin Üniversitesi ve Kunming Bilim ve Teknoloji Üniversitesi’nden Profesör Chuanmao Zhang liderliğindeki bir araştırma ekibi, hem progeria hem de yaşlanmanın ardındaki biyolojik mekanizmaları incelemektedir. Science China Life Sciences dergisinde yayınlanan yeni bir makalede, grup progerinin lizozom bağımlı bir yolla hücrelerden nasıl temizlendiğini açıklıyor. Çalışmaları ayrıca HGPS’de lizozom fonksiyonundaki kusurları tespit ediyor ve lizozom biyogenezinin artırılmasının bu sorunları onarabileceğini, progerinin uzaklaştırılmasını destekleyebileceğini ve hücresel yaşlanmayı azaltabileceğini gösteriyor.
Bu keşifler, lizozomların hücre sağlığını koruma ve zararlı proteinleri ortadan kaldırmadaki kritik rolünü vurguluyor. Çalışma, lizozom aktivitesinin uyarılmasının HGPS, KBH ve yaşa bağlı diğer bozukluklar için nasıl yeni tedavilere yol açabileceği konusunda yeni bakış açıları sunuyor.
HGPS hücrelerinde progerin, çekirdek zarı tomurcuklanması yoluyla çekirdekten sitoplazmaya atılabilir ve lizozomlar aracılığıyla parçalanabilir. Ancak progeria hücrelerinde progerin temizlenmesini bozan lizozom kusurları meydana gelir. PMA veya Torin 1 tedavisi, TFEB’nin çekirdekten taşınmasını teşvik eder, HGPS hücrelerinde lizozom biyogenezini ve progerin temizlenmesini aktive eder ve buna bağlı olarak DNA hasarı, hücre döngüsü durması, düşük çoğalma yeteneği ve SASP gibi yaşlanma fenotiplerini hafifletir. (PMA, forbol 12-miristat 13-asetat; SASP, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi.) Kaynak: Science China Press
Progerinin Hücre İçinde Takibi
İmmünofloresan, canlı hücre görüntüleme ve biyokimyasal analizler yoluyla, NE-lokalize progerinin NE tomurcuklanması yoluyla sitoplazmaya taşınabildiğini ve ardından otofaji-lizozom yoluyla parçalanabildiğini keşfettiler. Daha ileri araştırmalar, sitoplazmaya taşınan progerinin etkili bir şekilde temizlenmediğini ve sitoplazmada birikmediğini ortaya koydu.
Altta yatan moleküler mekanizmaları açıklamak için, iki HGPS hastasından alınan primer hücrelerde RNA dizilimi gerçekleştirildi ve her iki hastada da lizozomal fonksiyonla ilişkili genlerde önemli bir düşüş görüldü. HGPS’deki lizozom defektleri, ters transkripsiyon kantitatif PCR (RT-qPCR), immünofloresan ve biyokimyasal analizlerle daha da doğrulandı.
Daha sonra, lizozom defektlerinin giderilmesinin progerin temizliğini artırıp artıramayacağını ve hücresel yaşlanmayı azaltıp azaltamayacağını araştırdılar. Lizozom biyogenezisi iki farklı yaklaşımla aktive edildi: protein kinaz C (PKC) uyarımı veya memeli rapamisin hedefi 1 (mTORC1) inhibisyonu. Sonuçlar, lizozom biyogenezisinin aktivasyonunun lizozom kusurlarını belirgin şekilde ortadan kaldırdığını, progerin klirensini hızlandırdığını ve DNA hasarı, hücre döngüsü durması ve azalmış proliferatif kapasite gibi yaşlanmayla ilişkili temel fenotipleri hafiflettiğini gösterdi.
Sonuç olarak, bu çalışma sadece lizozomların progerin temizliğindeki kritik rolünü ortaya koymakla kalmıyor, aynı zamanda lizozom biyogenezini hedeflemenin yaşlanma karşıtı potansiyelini de vurgulayarak, HGPS ve diğer yaşa bağlı bozukluklar için yenilikçi tedavi yolları sunuyor.
Kaynak: https://scitechdaily.com