Sonsuza kadar genç kalabilir miyiz veya kaybolan gençliğimizi geri alabilir miyiz?
Arizona State Üniversitesi’ndeki Moleküler Bilimler Okulu’ndaki Profesör Julian Chen’in laboratuvarından yapılan araştırma son zamanlarda telomeraz enzimi katalitik döngüsünde önemli bir aşamayı ortaya çıkardı.
Bu katalitik döngü, insan telomeraz enziminin DNA “yinelemesi”‘nin (altı nükleotidin spesifik DNA parçaları) kromozom uçlarına sentezleme kabiliyetini belirler ve böylece hücrelerde ölümsüzlük oluşturur. Telomeraz hareketinin altında yatan mekanizmanın anlaşılması etkili anti-aging terapötiklere yeni yollar sunar.
Tipik insan hücreleri ölümlüdür ve sonsuza dek kendilerini yenileyemezler. Leonard Hayflick’in yarım asır önce gösterdiği gibi, insan hücreleri sınırlı bir çoğalma ömrüne sahiptir ve eski hücreler daha genç hücrelere göre daha da sınırlanmıştır. Hücresel ömrünün bu “Hayflick sınırı” doğrudan genetik materyal taşıyan kromozomların uçlarında bulunan benzersiz DNA tekrarlarının sayısı ile ilgilidir. Bu DNA tekrarları, genomu istikrarsızlaştıran istenmeyen ve gerekçesiz DNA düzeninden kromozomların uçlarını koruyan “telomer” olarak adlandırılan koruyucu kapakçılık yapılarının bir parçasıdır.
Hücrenin her bölündüğü zaman, telomerik DNA küçülür ve sonuçta kromozom uçlarını sabitleyemez. Telomer uzunluğundaki bu sürekli azalma, hücre büyümesinin sonuna kadar sayılan bir “moleküler saat” olarak işlev görür. Hücrelerin büyüme yeteneğinin azalması, hücre popülasyonunun zayıflığa, hastalıklara ve organ yetmezliğine doğrudan katkıda bulunduğu, yaşlanma süreciyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.
Moleküler Düzeyde Gençlik Çeşmesi
Telomer daralma işlemine karşı, hücresel yaşlanmayı geciktirmek veya hatta tersine çevirmek için anahtarı eline bulunduran telomeraz enzimidir. Telomeraz hücrenin yaşlanmasını, telomerleri uzatarak, kayıp DNA tekrarlarını ekleyerek, moleküler saat geri sayımına zaman kazandırarak, ömrünü etkin bir şekilde uzatarak dengeler. Telomeraz, “GGTTAG” sekansı ile, enzimin kendisinde bulunan bir RNA şablonunun kromozom uçlarına altı nükleotidden (DNA yapı blokları) oluşan çok kısa DNA tekrarlarını tekrar tekrar sentezleyerek telomerleri uzatır. Bununla birlikte, telomeraz enziminin aktivitesi, telomerik DNA tekrarlarını tamamen geri yüklemek için ya da hücresel yaşlanmayı durdurmak için yetersizdir.
Telomerlerin kademeli olarak daralması insan yetişkin kök hücrelerinin çoğalma kapasitesini, hasarlı dokuları onaran hücreler ve / veya vücudumuzdaki yaşlanan organları yenilerek olumsuz şekilde etkiler. Telomerazın yetişkin kök hücrelerdeki aktivitesi moleküler saatin geri sayımını yavaşlatır ve bu hücreleri tamamen ölümsüzleştirmez. Bu nedenle yetişkin kök hücreler, yaşlanmış bireylerde telomer uzunluğu kısalması nedeniyle iyileşme sürelerinin ve yetersiz hücre popülasyonlarından kaynaklanan organ doku bozunmalarıyla sonuçlanır.
Telomerazın Tüm Potansiyeline Dokunmak
Telomeraz enziminin düzenlenmesinin ve sınırlandırılmasının anlaşılması, insan ömrünü uzatma ve yaşlı bireylerin sağlığını iyileştirme potansiyeline sahip telomer kısalmasını ve hücresel yaşlanmayı tersine çevirme vaadini taşır. Chen ve meslektaşları Yinnan Chen, Joshua Podlevsky ve Dhenugen Logeswaran’ın laboratuarında yapılan araştırmalar telomerazın kromotomik uçları telomerik DNA tekrarlarını sentezleme yeteneğini sınırlayan telomeraz katalitik döngüsünde önemli bir adım daha attı.
“Telomeraz doğru telomerik DNA tekrarlarının tam sentezini sağlamak için yerleşik bir fren sistemine sahip ancak bu emniyetli fren de telomeraz enziminin genel aktivitesini sınırlıyor” dedi. Profesör Chen. Telomeraz enzimindeki frenleri düzgün bir şekilde serbest bırakmanın bir yolunu bulma yetişkin kök hücrelerin telomer uzunluğunu geri yüklemek ve hatta hücresel yaşlanmayı tersine çevirme potansiyeline sahiptir. ”
Telomerazın bu içsel fren, enzimin, ‘GGTTAG’ dizisinin sonunda DNA sentezini durdurması için, telomerazın kendi RNA şablonunda kodlanmış bir duraklama sinyalini belirtir. Telomeraz bir sonraki DNA tekrarında DNA sentezini yeniden başlattığında, bu duraklama sinyali halen aktiftir ve DNA sentezini sınırlar. Üstelik, fren sisteminin ortaya çıkışı nihayet tek bir spesifik nükleotidin telomeraz aktivitesini uyarmasının neden onlarca yıllık gizemi çözdü. DNA tekrar sentezinin yeniden başlatılmasını önleyen duraklama sinyalini spesifik olarak hedefleyerek, yaşlanan insan yetişkin kök hücrelerini canlandırmak için telomer uzunluğunun düşürülmesini daha iyi telafi etmek için telomeraz enzimatik fonksiyonu aktif edebilir.
Diskeratozis congenita, aplastik anemi ve idiyopatik pulmoner fibroz içeren insan hastalıkları genetik olarak telomeraz aktivitesini olumsuz yönde etkileyen ve / veya telomer uzunluğunun kaybolmasını hızlandıran mutasyonlarla bağlantılı. Bu hızlandırılmış telomere kısaltma, artan organ bozulması ve kritik derecede yetersiz hücre popülasyonlarından daha kısa bir ömür ile erken yaşlanmayı yakından andırıyor. Telomeraz aktivitesinin arttırılması, bu hastalıkların tedavisinde görünüşte en umut verici araçtır.
Telomeraz aktivitesi arttıkça gençler yaşlanan hücrelere ulaşabilir ve prematüre yaşlanma benzeri hastalıkları tedavi edebilir ancak çok fazla şey iyi bir şey bireye zarar verebilir. Genç tel köprü telomerleri, telomer uzunluğu kaybını telafi etmek için telomerazı kullandıkları gibi, kanser hücreleri anormal ve tahrip edici büyümelerini korumak için telomeraz kullanmaktadır. Telomeraz işlevini arttırma ve düzenleme, hücrenin gençleştirilmesi ile kanser gelişiminde artan bir risk arasında dar bir çizgi yürüterek hassas bir şekilde uygulanmalıdır.
İnsan kök hücrelerinden farklı olarak, somatik hücreler insan vücudundaki hücrelerin büyük çoğunluğunu oluşturur ve telomeraz aktivitesinden yoksundur. İnsan somatik hücrelerinin telomeraz eksikliği, telomerazın kontrolsüz kanser hücresi büyümesi sağlaması nedeniyle kanser gelişim riskini azaltır. Bu nedenle, telomeraz aktivitesini, tüm hücre tiplerinde ayrım gözetmeden artıracak ilaçlar arzu edilmez. Yetişkin kök hücrelerinde seçici olarak telomeraz aktivitesini arttırma hedefi doğrultusunda, bu keşif, önemli bir yeni ilaç hedefi olan telomeraz katalitik döngüsündeki önemli aşamayı ortaya koymaktadır. Küçük moleküllü ilaçlar, kanser riskini arttırmadan hastalığa yakalanma yanı sıra yaşlanma karşıtı tedaviler için kök hücreler içinde telomeraz etkinliğini artırmak için taranabilir veya tasarlanabilir.
Kaynak: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180227142114.htm
Çeviri: Figen Berber