Ciddi Nörogelişimsel Gecikmelere Sebep Olan Yeni Bir Gen Keşfedildi
California Üniversitesi’nde genetik mühendisi olan Suma Shankar önderliğindeki uluslararası araştırmacı ekibi DPH5 ile ilişkili diftamid eksikliği sendromu olarak adlandırılan ve nörogelişimsel bir duruma etki eden yeni bir gen keşfetti. DPH5 geninin varyantlarının sebep olduğu sendrom, embriyonik ölümlere veya temel nörogelişimsel gecikmelere yol açabiliyor.
Yapılan araştırmalardaki bulgular Genetics in Medicine dergisinde yayınlandı.
Kaliforniya Üniversitesi; MIND Enstitüsü fakültesi, Pediatri ve Oftalmoloji Bölümlerinin profesörü ve baş yazarı Suma Shankar, “Bu yeni genin keşfi hakkında oldukça heyecanlıyız.” diyerek ifadelerini dile getirdi. Shankar, Precision Genomics’in müdürü, Albert Rowe Genetik Bölümü Başkanı ve Genomik Tıp Anabilim Dalı başkanıdır.
DPH5 protein biyosentezi için gereklidir. Ribozomal protein sentezi için oldukça hayati ve histidin amino asidinin değiştirilmiş bir türü olan diftamid sentezi için gerekli gen sınıflarından birine aittir.
Shankar, “DPH5’in embriyonik ölüme ve ciddi nöral disfonksiyonlarına sebebiyet verdiğine dair güçlü klinik, biyokimyasal ve fonksiyonel kanıtlar ortaya koymaktayız. DPH5’in çalışmasındaki aksaklık, birden fazla vücut sistemini ve kalp dahil bütün organları etkiler.” dedi.
İşbirliğiyle Yapılan Keşifler
Kaliforniya Üniversitesi dünyanın dört bir yanındaki kişilerle birlikte çalışarak bu projeye önderlik etmekte. Almanya, Suudi Arabistan, İsveç, Massachusetts ve Kaliforniya’daki bilim insanları bu yeni genin sırlarını aydınlatmak için birlikte çalıştılar.
Bu proje bir ofis ziyareti ile başladı. 2018’de Shankar, genomik kliniğinde ciddi nörogelişimsel gecikmeler gösteren iki çocuklu Suriyeli bir aileye rastladı. Birinci dereceden yakını olan ebeveynler, çocuklarının semptomlarına neyin sebep olduğunu anlamak için yapılacak olan genetik testlere yeşil ışık yaktılar. Yapılan analizler belirsiz öneme sahip bir varyant olan DPH5 genine işaret etti.
Shankar, varyantı, DPH5 varyantlarına sahip diğer aileleri bulmak için GeneMatcher adlı bir web sitesinde paylaştı. Program aynı varyantı taşıyan iki aile buldu: biri Massachusetts’te diğeri ise Suudi Arabistan’ın Riyad kentinde ikamet etmekte idi. Teşhis Konulmamış Hastalık Ağı Programı (UDN), Massachusetts’teki aile için genom dizilimi gerçekleştirmişti.
Sonuç olarak, yapılan araştırma 5 çocukta bulunan belirli DPH5 varyantlarının nörogelişimsel gecikmelere yol açtığını ortaya çıkardı. Çocukların en küçüğü 11 günlük iken en büyüğü 10 yaşındaydı. Üçü kız çocuğu, diğer ikisi ise erkek çocuğuydu. Belirgin baş ve yüz özelliklerine ve yüksek derecede engelliliğe sahiplerdi. Ek olarak kalplerinde anormallikler bulunurken, yemek yemekte güçlük çekiyorlardı.
Shankar,”Gendeki değişimlerin olası hastalıklara sebep olan varyantlar olduğunu söyleyebiliriz.” dedi.
DPH5 Fare Modelinin Geliştirilmesi
Shankar ve ekibi gen varyantını ilk ailede bulur bulmaz, hedeflenen bir fare modeli üzerinde çalışmalar yapmaya başladılar. Kaliforniya Üniversitesi Fare Biyolojisi Programı ile birlikte çalıştılar ve ilk ailede bulunan değişiklikleri taklit ederek yapısı değiştirilmiş bir DPH5 gen modeli geliştirdiler.
DPH5 Varyantının fare modelindeki her bir kopyası ölümcül olduğunu kanıtladı. Sadece bir fare canlı olarak doğabildi ancak o da 24 gün sonra öldü. İnsanlardakine benzer şekilde büyümede bozulma, baş ve yüz deformasyonu ve çoklu fonksiyon bozukluğu gösterdi.
Shankar, “Çeşitli jenerasyonlar ile birlikte birçok fare modeli oluşturmak zorunda kaldık. Yine de belirgin bir yüze ait kafatası özelliklerine sahip çok küçük bir fare geliştirebildik.” ifadelerini kullandı.
İnsan ve Maya Hücrelerinde Varyantın Test Edilmesi
Ekip ayrıca DPH5 varyantlarının insan ve maya hücrelerindeki etkileşimini ve etkilerini araştırdı. Almanya’da bulunan Roche şirketindeki araştırmacılar ile beraber çalışan ekip, insan ve maya hücrelerindeki DPH5 varyantlarının DPH5 yokluğuna ya da düşük fonksiyonlara yol açtığını buldu.
Ek olarak, ekip varyantın bilgisayar simülasyon modellemesini gerçekleştirebilmek için İsveçli uzmanlarla beraber çalıştı. Yapılan simülasyonlar DPH5 yapısının değiştiğini ve diğer protein sentezi için gerekli bir protein olan eEF2 ile etkileşiminin bozulduğunu gösterdi.
Ailenin Karar Verme Sürecini Destekleyen Araştırma
Bu çalışma, diftamid eksikliği sendromu ve ribozomal protein üretimiyle ilgili hastalıklara karşı olan bilgimizi enginleştirmektedir. Hassas tıp çağında ve hastalığın altında yatan genetik nedenleri öğrenmeyi amaçlayan terapiler, nörogelişimsel gecikmelere sahip olan hastaların bakımını etkileyebilir.
Shankar, “Artık, hastalığın fizyolojisini daha iyi anlamak ve DPH5 geninin fonksiyonlarını belirlemek için yapacağımız çalışmalar üzerinde düşünmeye başlayabiliriz.” dedi.
Yapılan araştırma bunun otozomal çekinik bir hastalık olduğunu gösterdi. Bunun anlamı, DPH5 ile ilgili bir durumu olan bir çocuğa sahip olmak için her iki ebeveynin de gen mutasyonunu taşıması gerektiğidir.
Shankar, “DPH5 varyantlarına sahip ebeveynler artık dörtte bir oranında çocuklarının bu hastalığa sahip olacakları hakkında bilgi sahibidirler. Ebeveynler, hamilelik öncesi veya hamilelikleri süresince doğum öncesi genetik testine tabi olabilirler.” diyerek cümlesini noktaladı.
Çeviri: Muhammed Hikmet İğdemir
Kaynak: medicalxpress.com
Mevcut yöntemlerden bin kat daha hızlı ilaç keşfeden yapay zeka icat edildi
Mevcut yöntemlerden bin kat daha hızlı ilaç keşfeden yapay zeka icat edildi
Ciddi Nörogelişimsel Gecikmelere Sebep Olan Yeni Bir Gen Keşfedildi/Ciddi Nörogelişimsel Gecikmelere Sebep Olan Yeni Bir Gen Keşfedildi