Bağışıklığın Kadim Sırrı Çözüldü: 500 Milyon Yıllık Kod Ortaya Çıkarıldı
Penn Medicine ve Penn Engineering’den ortak bir ekip, yabancı maddelerin dost mu düşman mı olarak tanındığını belirleyen 500 milyon yıllık bir protein ağının arkasındaki matematiksel ilkeleri ortaya çıkardı.
Vücudunuz ilaçlar ve tıbbi cihazlar gibi dost ziyaretçiler ile virüsler ve diğer bulaşıcı ajanlar gibi zararlı istilacılar arasındaki farkı nasıl ayırt ediyor? Pennsylvania Üniversitesi’nde doktor-bilim adamı olan Jacob Brenner’a göre bu sorunun cevabı, insanlar ve deniz kestanelerinin ayrı yollardan evrimleşmesinden çok önce, 500 milyon yıl öncesine dayanan bir protein ağında yatıyor.
Brenner, “Kompleman sistemi belki de hücre dışı bağışıklık sistemimizin bilinen en eski parçasıdır” diyor. “Mikroplar, tıbbi cihazlar veya yeni ilaçlar gibi yabancı maddelerin -özellikle de COVID aşısında olduğu gibi daha büyük olanların- tanımlanmasında çok önemli bir rol oynuyor.”
Kompleman sistemi hem koruyucu hem de saldırgan olarak hareket edebilir, bir yandan savunma sağlarken diğer yandan vücuda zarar verebilir. Bazı durumlarda bu kadim ağ, yanlışlıkla vücudun kendi dokularını hedef alarak felç gibi durumları daha da kötüleştiriyor. Brenner’in açıkladığı gibi, kan damarları sızıntı yaptığında, kompleman proteinleri beyin dokusuna ulaşarak bağışıklık sistemini sağlıklı hücrelere saldırmaya teşvik edebilir ve hastalar için daha kötü sonuçlara yol açabilir.
Şimdi, Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Fakültesi ile Perelman Tıp Fakültesi’nden disiplinler arası bir ekip, laboratuvar deneyleri, birleşik diferansiyel denklemler ve bilgisayar tabanlı modelleme ve simülasyonların bir kombinasyonu yoluyla, kompleman ağının bir saldırı başlatmaya nasıl “karar verdiğinin” arkasındaki matematiksel ilkeleri ortaya çıkardı.
(Solda) Ateşleme öncesi (aktivasyon eşiğinin altında) Nanoparçacığı sadece birkaç bağışıklık “etiketi” (C3b proteinleri) kaplar, bu nedenle beyaz zara zar zor yapışır – çok az temas noktası bağışıklık hücresinin tutunamayacağı anlamına gelir. (Sağda) Ateşleme sonrası (aktivasyon eşiğinin üstünde). Nanopartikül artık yoğun bir şekilde C3b etiketleriyle kaplanmıştır ve bağışıklık hücresi zarı birçok eşleşen reseptörle uzanır. Düzinelerce küçük “kanca” aynı anda mandallanır ve parçacığı yutmak için içine çeken güçlü, çok değerli bir kavrama oluşturur. Kredi: Ravi Radhakrishnan.
Cell dergisinde yayınlanan çalışmalarında ekip, kritik sızma eşiği olarak bilinen moleküler bir devrilme noktası tanımlıyor. Bu eşik, tasarladıkları model istilacının yüzeyinde kompleman bağlayıcı bölgelerin ne kadar yakın aralıklarla yerleştirildiğine bağlıdır. Eğer bölgeler birbirinden çok uzaksa, kompleman aktivasyonu kayboluyor. Yeterince yakınlarsa -eşiğin altındaysa- zincirleme bir reaksiyonu tetikleyerek bağışıklık ajanlarını hızla bir orman yangını gibi yayılan bir tepkide topluyor.
Çalışmanın eş kıdemli yazarı Brenner, “Bu keşif, bir araba ya da uzay gemisi tasarlar gibi terapötikler tasarlamamızı sağlıyor – bağışıklık sisteminin nasıl tepki vereceğine rehberlik etmek için fizik ilkelerini kullanarak – deneme yanılmaya güvenmek yerine” diyor.
Karmaşıklığı basitleştirmek
Birçok araştırmacı karmaşık biyolojik sistemleri hücreler, organeller ve moleküller gibi daha küçük parçalara ayırmaya çalışırken, ekip farklı bir yaklaşım benimsedi. Sisteme matematiksel bir mercekten bakarak yoğunluk, mesafe ve hız gibi temel değerlere odaklandılar.
Penn Mühendislik’te biyomühendislik kürsüsü başkanı ve profesör olan yardımcı kıdemli yazar Ravi Radhakrishnan, “Biyolojinin her yönü bu şekilde tanımlanamaz” diyor. “Kompleman yolu birçok türde oldukça yaygındır ve çok uzun bir evrimsel süre boyunca korunmuştur, bu nedenle süreci evrensel bir teori kullanarak tanımlamak istedik.”
İlk olarak, Penn Medicine’dan malzeme bilimci Jacob Myerson ve nanotıp araştırma görevlisi Zhicheng Wang liderliğindeki bir ekip, lipozomları (genellikle ilaç dağıtım platformu olarak kullanılan küçük, nano ölçekli yağ parçacıkları) bağışıklık sistemi bağlanma bölgeleriyle donatarak hassas bir şekilde tasarladı. Her biri hassas bir şekilde ayarlanmış bağlanma bölgeleri yoğunluğuna sahip düzinelerce lipozom partisi oluşturdular ve ardından kompleman proteinlerinin in vitro olarak nasıl bağlandığını ve yayıldığını gözlemlediler.
Ekip daha sonra bağlanma yayılma dinamiklerini ve bağışıklık elemanı işe alım oranlarını değerlendirmek için deneysel verileri matematiksel araçlarla analiz etti ve eşiklere ne zaman yaklaşıldığını belirlemek için reaksiyonları görselleştirmek ve simüle etmek için hesaplama araçları kullandı.
Laboratuvarda gözlemledikleri şey – proteinlerin daha yakın aralıklarla yerleştirilmesinin bağışıklık aktivitesini artırdığı – matematiksel bir mercekten bakıldığında çok daha net hale geldi.
Ekibin yaklaşımı, birçok hareketli parçaya sahip sistemleri incelemek için matematik ve fiziği kullanan bir alan olan karmaşıklık biliminden yararlandı. Biyolojik ayrıntılardan sıyrılarak, bağışıklık sisteminin ne zaman saldıracağına nasıl karar verdiğini açıklayan devrilme noktaları ve faz değişiklikleri gibi temel kalıpları belirleyebildiler.
Myerson, “Bu ilk gözlemi aldık ve daha sonra proteinlerin yüzeyde ne kadar yakın aralıklı olduğunu tam olarak kontrol etmeye çalıştık” diyor. “Bu tamamlayıcı mekanizmanın yüzey yapısına yanıt olarak nasıl açılıp kapanabileceğini anlamanın anahtarı olan bu eşik aralığı olduğunu bulduk.”
Radhakrishnan, “Yalnızca moleküler ayrıntılara bakarsanız, her sistemin benzersiz olduğunu düşünmek kolaydır” diye ekliyor. “Ancak tamamlayıcıyı matematiksel olarak modellediğinizde, orman yangınlarının nasıl yayıldığına veya sıcak suyun kahve telvesinde nasıl süzüldüğüne benzemeyen bir modelin ortaya çıktığını görürsünüz.”
Süzülme süreci
Süzülme üzerine yapılan araştırmaların çoğu 1950’lerde, petrol çıkarma bağlamında gerçekleşmiş olsa da, fizik araştırmacıların kompleman proteinlerinde gözlemledikleriyle eşleşti. Myerson, “Sistemimizin dinamikleri tamamen süzülme denklemleriyle eşleşiyor” diyor.
Radhakrishnan’ın laboratuvarında doktora öğrencisi olan Sahil Kulkarni, Brenner ve Myerson’ın ekiplerinin gözlemlediği deneysel sonuçları sadece süzülme matematiğinin öngördüğünü değil, aynı zamanda kompleman aktivasyonunun ayrı bir dizi adımı takip ettiğini de buldu.
İlk olarak, yabancı bir parçacığın bağışıklık sistemiyle temas ettiği bir “ateşleme olayı” meydana geliyor. Kulkarni, “Bu, ormana düşen bir kor gibi” diyor. “Eğer ağaçlar birbirinden çok uzaksa, yangın yayılmaz. Ama birbirlerine yakın olurlarsa, tüm orman yanar.”
Tıpkı bir orman yangınında bazı ağaçların sadece yanması gibi, biyoloji bağlamında süzülme teorisi, bir bağışıklık tepkisini tetiklemek için tüm yabancı partiküllerin kompleman proteinleriyle tamamen kaplanması gerekmediğini öngörüyor. Kulkarni, “Bazı partiküller tamamen yutulurken, diğerleri sadece birkaç protein alır” diye açıklıyor.
Optimalin altında görünebilir, ancak bu düzensizlik muhtemelen bir hata değil, bir özelliktir ve evrimin ilk etapta komplemanı aktive etme yöntemi olarak süzülmeyi seçmesinin başlıca nedenlerinden biridir. Bağışıklık sisteminin, kaynakları aşırı harcamadan veya her parçacığa gelişigüzel saldırmadan, tanıma için yalnızca “yeterince” yabancı cismi kaplayarak verimli bir şekilde yanıt vermesini sağlar.
Büyüyen tek bir kristalden tahmin edilebilir ve geri döndürülemez bir şekilde yayılan buz oluşumunun aksine, süzülme daha çeşitli, esnek tepkilere, hatta tersine çevrilebilen tepkilere izin verir. Kulkarni, “Parçacıklar eşit şekilde kaplanmadığı için bağışıklık sistemi geri adım atabilir” diye ekliyor.
Ayrıca enerji açısından da verimli. Radhakrishnan, “Kompleman proteinleri üretmek pahalıdır,” diyor. “Süzülme sadece ihtiyacınız olanı kullanmanızı sağlar.”
Keşif kaskadı boyunca sonraki adımlar
İleriye bakan ekip, matematiksel çerçevelerini benzer etkileşimlere ve dinamiklere dayanan pıhtılaşma kaskadı ve antikor etkileşimleri gibi diğer karmaşık biyolojik ağlara uygulamaktan heyecan duyuyor.
Brenner, “Bu yöntemleri pıhtılaşma kaskadına ve antikor etkileşimlerine uygulamakla özellikle ilgileniyoruz” diyor. “Bu sistemler, kompleman gibi, anlık kararlar veren yoğun protein ağlarını içeriyor ve benzer matematiksel kuralları takip edebileceklerinden şüpheleniyoruz.”
Kulkarni ayrıca, bulgularının daha güvenli nanomedikaller tasarlamak için bir plana işaret ettiğini belirtiyor ve formülasyon bilimcilerinin bunu nanopartiküllere ince ayar yapmak için nasıl kullanabileceklerini açıklıyor – komplemanı tetiklemekten kaçınmak için protein aralığını ayarlamak. Bu, lipit bazlı aşılarda, mRNA tedavilerinde ve kompleman aktivasyonunun süregelen zorluklar yarattığı CAR T tedavilerinde bağışıklık reaksiyonlarının azaltılmasına yardımcı olabilir.
Myerson, “Bu tür sorunlar alanların kesişme noktasında yer alıyor” diyor. “Hassas sistemler inşa etmek için bilim ve mühendislik bilgisine, her bir protein-protein etkileşimini modelleyen 100’lerce denklemi temel üç denkleme indirgemek için karmaşıklık bilimine ve klinik ilgiyi görebilecek tıp uzmanlarına ihtiyacınız var. Ekip bilimine yatırım yapmak bu sonuçları hızlandırdı.”
Kaynak: https://scitechdaily.com
Bağışıklık Sistemi Böbrekleri Korumak İçin “Ağlar Örüyor” ve Mikropları Bu Ağlara Hapsediyor