Ailesel ALS hastalığına Yol Açan ‘Nöron Ölümünün’ Nedeni Keşfedildi

Ailesel ALS

Ailesel ALS hastalığına Yol Açan ‘Nöron Ölümünün’ Nedeni Keşfedildi Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) sinir sistemi hücreleri olan nöronların ilerleyici kaybıyla, başlangıçta kollarda bacaklarda ardından tüm vücutta hareket kaybına yol açar, sonuçta solunum yapamamaya bağlı ölüm kaçınılmazdır.

ALS’nin nedeni bilinmemektedir ve günümüzde her hangi bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Ancak ALS hastalarının %10 kadarının aile üyelerinden en az birinde daha hastalığın bulunması, temelde yatanın güçlü bir genetik neden olduğunu düşündürmektedir. Ailesel ALS olarak tanımlanan bu olguların yarıya yakınında C9ORF72 geninde mutasyon bulunmaktadır. Peki ama bu gendeki mutasyon neden motor nöron hücrelerini öldürmekte?

İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezinden (CNIO) Oscar Fernandez-Capetillo önderliğindeki ‘Genomic Instability Group’ bu gendeki mutasyonun sinir hücresine toksik etki yaptığını ortaya koydu. Hücre için vazgeçilmez olan nükleik asit, DNA ve RNA yapımı C9ORF72 genindeki mutasyon nedeniyle bozulduğu için nöron ölümü oluşuyor.

The EMBO Journal‘da bu hafta basılan makalenin başaraştırmacıları CNIO’dan Vanesa Lafarga ve Oleksandra Sirozh.

Bugüne dek tüm ALS araştırmacıları bozulan nükleik asit yapımının motor nöron hücre ölümüne yol açtığında hemfikirdi. Ancak CNIO araştırmacıları sorunu açıklayan bir modeli bütünsel olarak tanımlayabildiler. Fernandez-Capetillo; ”sanırım ALS hastalarının motor nöronları içinde neler olduğunu tatmin edici şekilde açıklayan bir model oluşturabildik” diyor. ”Sevinçliyiz, çünkü bir sorunun nereden kaynaklandığını ortaya koymadan nasıl tedavi edeceğinizi bilemezsiniz”.

Her ne kadar CNIO grubunun tanımladığı hastalık mekanizması sadece C9ORF72 genindeki mutasyon ile ilgili olsa da araştırmacılar bunun dışındaki gen mutasyonlarınında benzer mekanizma üzerinden hücre ölümüne yol açtığına emin görünüyorlar.

Aşırı ‘Arginin’ birikimi

CNIO araştırmacıları C9ORF72 genindeki mutasyonların hücreyi ‘Arginin’ aminoasitinden zengin protein parçacıkları üretmeye yönlendirdiğini, bu aminoasitin pozitif yükü ve kimyasal yapısı nedeniyle nükleik asitlere, DNA ve RNA’ya bağlanarak toksik etkiyi oluşturduğunu ortaya koydular.

DNA hücresel fonksiyonların uygun şekilde yürümesi için gereken proteinlerin yapımı için gereken komutları taşımaktadır. Yüzlerce proteinin DNA ve RNA’nın düzgün şekilde okunabilmesi için bu zincirlere bağlanması gerekmektedir. Bu yeni çalışmanın araştırmacıları; ”arginin zengini proteinlerin varlığında bu bağlanma işlemi aksayarak nükleik asit fonksiyonları bozulmakta” diyorlar. Fernandez-Capetillo; ”gözlediğimiz şey, arginin zengini protein parçacıklarının bir katran gibi nükleik asitlere yapıştığı, onun şeklini değiştirdiği, DNA ve RNA’nın çalışmasını sağlayacak proteinlerin bağlanmasını bozmasıdır” diye açıklıyor.

Olayın ‘evreka’ anı

Fernandez-Capetillo; ”on yıllardır ALS üzerinde çalışan bütün nörobilim araştırmacıları nükleik asit işlevlerinin bozulduğuna dair çalışmalar yayınlıyorlardı. Çalışmıyor diyorlardı. Bizde bu saptamaya yanıt olabilecek basit bir model ortaya koyduk” diyor.

Fernandez-Capetillo’nun çalışmaları genellikle kanser odaklıdır, ancak ortaya çıkardıklarının başka alanlarda da kullanılabilir olmasını hep ön planda tutmuştur. Onun grubu ALS üzerinde çalışmaya 2014 yılında başlamış. Oluşturdukları deney tekniğinin C9ORF72 mutasyonları konusunda sonuç verebileceğini düşündükleri için bu alana yönelmişler. CNIO’da Nobel ödüllü bilimci Jack Szostak ile kahve içip sohbet ederlerken, Fernandez-Capetillo’nun içine arginine ile ilgili çalışmanın ilk ilhamı doğmuş. Fernandez-Capetillo o anı şöyle anlatıyor: ”Szostak yaşamın başlangıcındaki kimyasal reaksiyonlarla ilgili çalışan bir bilimcidir ve deneylerinde nükleik asit işlevlerini durdurmak istediklerinde ortama arginine zengini sentetik peptidler ilave ettiklerinden söz ediyordu. Neden ALS hastalığında DNA ve RNA’yı durduran da benzer bir durum olmasın fikri o sırada aklıma geldi.”

Sperm hücre çekirdeğini durduran da benzer bir protein!

Grup bu başlangıç hipotezini destekleyen başka benzer proteinler var olup olmadığını araştırmaya karar verdi. Böyle bir protein mevcuttu: Protamin! 

Sperm hücresinin gelişim döneminde geçici olarak sentezlenen protamin, sperm çekirdeğinin paketlenip sabitlenmesine yol açıyordu ve arginine zengini bir protein idi. EMBO Journal’da yayınlanan çalışmanın sonuçlarına benzer şekilde; protamin DNA’nın daha uygun durumda kalmasını sağlayan ‘histon’ denen proteinlerin DNA’dan ayrılmasına yol açarak bunu sağlıyordu.

Fernandez-Capetillo; ”protamin DNA üzerindeki histonların yerine geçerek DNA’nın paketlenip sabitlenmesini mümkün kılıyor” diye açıklıyor. Ancak protamin sperm dışındaki her hücre için toksik. ”Böylece ALS’de olanın her nasılsa motor nöron hücresinin yanlışlıkla protamin üretmeye başlaması olduğunu düşündük”.

Gerçekten de EMBO Journal’da yayınlanan makaledeki ALS hastalarında saptanan arginine zengini protein parçacıkları protamin ile benzer yapıdalar.

Peki bu toksisitenin üstesinden nasıl gelinecek? 

Bu çalışma sayesinde toksisitenin nedeni saptamış oldu, ancak sonraki adım bu toksisitenin ortadan kaldırılmasını sağlayacak bir yöntem olmalı. Grup şimdi bu amaca gidecek bir yol üzerinde ilerliyor. Olası tedavinin geliştirilmesi için, deney ortamında kullanılabilecek bir hayvan modeli oluşturulması gerekiyor.

Ayrıca bu toksisitenin ortadan kaldırılmasına çalışılırken, C9ORF72 mutasyonu bulunmayan ALS hastaları içinde geçerli bir yöntem geliştirilmeli. Araştırmacılar mutasyon olmayan hastaların sorununun da aynı mekanizma olduğuna inanıyorlar. ”ALS hastalarının tamamında nükleik asit blokajı benzer mekanizmayla oluşuyor” diyorlar.

Vanesa Lafarga; ”ALS hastalarının büyük bölümünde saptanan mutasyonlar benzer şekilde RNA bağlayan proteinlerde ve bu diğer proteinlerin RNA’ya bağlanmasını engelliyor. Dahası tüm hastaların hücrelerinde aynı sorun saptanıyor; nükleik asit işlev bozukluğu! Bu nedenle her ne kadar C9ORF72 mutasyonu hastaların sadece bir grubunda saptanıyorsa da sorunun tüm ALS hastalarında benzer olduğuna inanıyoruz. Şu sıra çalışmalarımız durumun böyle olduğunu göstermek üzerinde ilerliyor” diye ekliyor.

Kaynak: https://www.bizsiziz.com/

https://www.cnio.es/

Çeviri: Dr. Gökhan Üçkaya

Ailesel ALS hastalığına Yol Açan ‘Nöron Ölümünün’ Nedeni Keşfedildi

0 Paylaşımlar

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Solve : *
25 + 2 =


This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

Çok Okunan Yazılar