Deneysel Lityum Burun Spreyi, Alzheimer Modeli Farelerde Hafızayı İyileştiriyor
Lityum, bir asırdan uzun süredir ciddi ruh hali değişimleri ve bipolar bozukluğu tedavi etmek için kullanılıyor, ancak tehlikeli bir sorunla karşı karşıyayız. Faydalı olan miktar, böbrekleri ve tiroidi zehirleyebilecek miktara tehlikeli derecede yakın. Lityum hapı kullanan hastaların, seviyelerinin tehlike sınırına ulaşmadığından emin olmak için düzenli kan testleri yaptırmaları gerekiyor; bu, her zaman işe yaramayan hassas bir denge.
Şimdi, İtalya’daki araştırmacılar, en azından fareler üzerinde, bu soruna potansiyel bir çözüm buldular. Çoğu virüsten daha küçük, lityumu farelerde burundan beyne taşıyan minik altın parçacıkları ürettiler . Bu, vücudun olağan savunma mekanizmalarını aşarak yükünü tam da ihtiyaç duyulan yere bırakan moleküler bir Truva atı gibi.
Bu yaklaşım, sonunda sadece ruh hali bozukluklarına değil, daha fazlasına da yardımcı olabilir . Lityumun hedef aldığı aynı beyin enzimi, Alzheimer hastalığı , Parkinson hastalığı ve hatta bazı viral beyin enfeksiyonlarında da rol oynar. Ancak bu bulgular henüz erken aşamada: burun spreyi şimdiye kadar yalnızca laboratuvar farelerinde test edildi.
Lityumu İhtiyaç Duyduğu Yere Ulaştırmak
Salerno ve Roma üniversitelerinde çalışan araştırma ekibi, dağıtım sistemlerini altın nanopartiküller üzerine kurdu . Bu nanopartiküller o kadar küçük ki, 50.000 tanesi bir araya gelse ancak bir insan saçının genişliğini kaplayacak kadar küçük. Her bir partikül, vücudun zaten ürettiği bir antioksidan molekül olan glutatyon ile kaplanmış ve yüzeye yapışmış lityum iyonlarıyla süslenmiş.
Fareler burun deliklerinden sprey aldıklarında, dikkat çekici bir şey oldu. Parçacıklar, burundan beyne sinir yolları boyunca büyük ölçüde kan dolaşımına uğramadan ulaştı ve plazma lityum seviyesi düşük kaldı. Kan testleri bunu doğruladı: Beş aylık tedaviden sonra bile, tedavi edilmeyen farelerde lityum seviyeleri bazal seviyenin yakınında kaldı.
Ancak beynin hafıza merkezi olan hipokampüste durum farklıydı. Parçacıklar lityum yüklerini başarıyla ilettiler ve GSK-3β adlı aşırı aktif bir enzimi susturdular. Bu enzimi, “açık” konumda kaldığında çeşitli beyin hastalıklarına katkıda bulunan moleküler bir anahtar olarak düşünün.
Bu parçacıkların nasıl çalıştığının sırrı temel kimyada yatıyor. Araştırmacılar, parçacıkların beyin hücrelerine girdiklerinde, lityumdan çok daha yaygın olan yüklü parçacıklar olan sodyum ve potasyum iyonlarından oluşan bir karışımla karşılaştıklarını öne sürüyorlar. Bu iyonlar, lityumu altın parçacıkları üzerindeki yuvasından indirerek, tam olarak işini yapabileceği yere bırakıyor.
Haplardan Çok Daha Etkili
İnsan hücreleri içeren test tüplerinde (SH-SY5Y hücreleri; 24 saat maruziyet), altın parçacıkları, kültür ortamına lityum eklemekten çok daha verimli bir şekilde lityum iletmiştir. Parçacıklarla muamele edilen hücreler, hücre dışındaki başlangıç konsantrasyonu aynı olsa bile, normal lityum klorüre maruz bırakılan hücrelere kıyasla 26 kat daha fazla lityum emmiştir.
Hap olarak alındığında tamamen etkisiz olacak dozlarda bile nanopartiküller hücrelerdeki GSK-3β aktivitesini azaltmayı başardı.
Alzheimer Hastalığı Olan Farelerde Hafıza Kaybının Tersine Çevrilmesi
Gerçek test, Alzheimer benzeri semptomlar geliştirmek üzere yetiştirilen farelerle yapıldı . 12 aylık olduklarında, yani yaklaşık 60’lı veya 70’li yaşlardaki bir insana eşdeğer olduklarında, bu farelerde ciddi hafıza sorunları görüldü .
Araştırmacılar onları iki gruba ayırdı. Birine burunlarından sade su verildi; diğerine lityum nanopartikülleri verildi. Tedavi programı aralıklıydı: beş gün uygulanıp 10 gün ara verildi ve iki ay boyunca tekrarlandı.
Tedaviden önce, her iki grup da hafıza testlerinde başarısız bir performans sergiledi. Bir testte farelere iki nesne gösterildi, ardından biri tanıdık, diğeri yeni bir nesne sunuldu. Sağlıklı fareler, eskisini hatırladıkları için doğal olarak yeni nesneyi incelemeye daha fazla zaman ayırdılar. Alzheimer fareleri ise neredeyse hiç tercih göstermediler; bu da daha önce hangi nesneyi gördüklerini hatırlamadıklarını gösteriyordu. Puanları %45-49 civarındaydı; bu da yazı tura atmaktan biraz daha iyiydi.
İki aylık nanopartikül tedavisinin ardından, tedavi edilen farelerin bu tanıma testindeki başarı oranı %66’ya yükseldi. Tedavi edilmeyen farelerde ise hiçbir iyileşme görülmedi.
Benzer bir örüntü, uzamsal hafıza labirent testinde de ortaya çıktı. Tedavi edilen fareler, doğru yolu bulmada yaklaşık yarı yarıya iyileşme gösterirken, %68 oranında doğru yolu bulma oranına ulaştı. Tedavi edilmeyen fareler ise yine şans seviyelerinde takılıp kaldı.
Araştırmacılar daha sonra beyin dokusunu incelediklerinde, GSK-3β inhibisyonuyla tutarlı değişiklikler buldular. Farelerin hipokampüslerinde Alzheimer hastalığında düğümlenen madde olan tau proteini daha azdı. Toplam tau seviyeleri neredeyse yarı yarıya düştü.
Aylarca Kullanım İçin Güvenli
Güvenlik en büyük endişe kaynağıydı. Beyinde biriken altın, iltihaplanmaya veya başka sorunlara yol açabilirdi. Ancak beş ay boyunca tedavi edilen farelerde herhangi bir sorun belirtisi görülmedi. Kiloları normal kaldı, tüyleri sağlıklı kaldı ve garip davranışlar sergilemediler.
Beş aylık tedavi boyunca beyinde altın bir miktar birikti, ancak bu sadece başlangıç seviyelerinin yaklaşık üç katı kadardı; bu da mütevazı bir artıştı. Daha da önemlisi, araştırmacılar altının böbreklerde de bulunduğunu tespit ettiler; bu da böbrek temizliğinin parçacıkların vücuttan atılmasında rol oynayabileceğini gösteriyor.
Güvenlik açısından en önemli kazanım, kan lityum seviyesiydi. Beş ay sonra bile, normal aralık olan litre başına 0,08 ila 0,14 milimol civarında kaldı. Bunu, lityum hapları kullanan psikiyatri hastalarıyla karşılaştırın; onlar için seviyeler 0,8 ila 1,2 arasında tutulmalı ve 1,5’in üzerindeki değerler tehlikeli kabul edilmelidir. Geleneksel lityum tedavisi, düzenli kan alımı ve toksisite belirtilerine karşı sürekli tetikte olmayı gerektirir.
Bu Enzim Neden Birçok Hastalık İçin Önemlidir?
GSK-3β sadece ruh halini etkilemekle kalmıyor. Son 20 yılda araştırmacılar, çeşitli beyin hastalıklarında önemli roller oynadığını keşfettiler.
Alzheimer’da bu enzim, tau proteinini fosforile ederek beyin hücrelerini boğan düğümlerin oluşmasına neden olan önemli bir kinazdır. Ayrıca, hastalığın diğer bir ayırt edici özelliği olan amiloid plakların oluşumuna da yardımcı olur.
Parkinson hastalığında GSK-3β, beyinde hasara yol açan kümeler oluşturan bir diğer protein olan alfa-sinükleini etkiliyor.
Enzim, bazı virüslerin beyin hücrelerini enfekte etmesine ve çoğalmasına bile yardımcı oluyor. Bunlar arasında, bazı araştırmacıların beyne ulaştığında Alzheimer’a katkıda bulunabileceğini düşündüğü herpes simpleks virüsü tip 1 ve COVID-19’a neden olan koronavirüs gibi koronavirüsler de yer alıyor.
Bazı erken pandemi çalışmaları, lityum kullanan psikiyatri hastalarının COVID enfeksiyonlarını daha iyi atlattığını fark etti , ancak bu bulgular henüz ön aşamada.
Sorun şu ki, bu rahatsızlıklara yardımcı olmak için yeterli lityum kullanmak, ruh hali bozukluklarında uzun süreli kullanım için güvenli kabul edilen dozlardan daha yüksek dozlar gerektirecektir. İşte bu noktada, hedeflenen beyne iletim fark yaratabilir.
Laboratuvar Tezgahından Potansiyel Tedaviye
Nanopartikülleri üretmek için egzotik ekipmanlara veya nadir malzemelere gerek yok. Araştırmacılar, altın klorürü su ve alkolde glutatyon ve lityum hidroksitle karıştırdılar ve ardından altını küçük parçacıklara dönüştürmek için yaygın bir indirgeyici madde eklediler. Parçacıklar, lityum katyonlarıyla elektrostatik etkileşimle stabilize olan doğal agregalar oluşturur. Toz haline getirilip daha sonra gerektiğinde tekrar suya karıştırılabilirler.
Ekip, bu teknolojinin patentini çoktan aldı ve bu fare deneyleri, konseptin işe yaradığının kanıtı niteliğinde. Ancak bu teknolojinin insanlara yardımcı olabilmesi için hâlâ cevaplanması gereken birçok soru var.
Alzheimer fareleri iki ay tedavi gördü ve belirgin faydalar gösterdi . Ancak insanlarda Alzheimer hastalığı yıllar içinde gelişir . Daha uzun süreli tedavi işe yarar mı, yoksa faydalar sabit kalır mı? Spreyi ne sıklıkla kullanmak gerekir? Araştırmacılar, etkilerin tedaviyi bıraktıktan sonra en az 10 gün sürdüğünü buldular, bu yüzden dozları aralıklı kullandılar, ancak insanlar için en uygun program belirsiz.
Ayrıca hangi durumun en çok fayda sağlayacağı sorusu da var. Bipolar bozukluk için , daha düşük ve daha güvenli dozlarda normal lityum haplarıyla iyi sonuçlar elde etmek mümkün olabilir ve bu da bu karmaşık nanopartikül yaklaşımını gereksiz kılar. Ancak lityumun çalışmalarda umut vaat ettiği ancak toksisite endişeleri nedeniyle henüz yaygınlaşmadığı Alzheimer hastalığı için, hedefli uygulama dönüştürücü olabilir.
Aynı şey, herpes ensefaliti gibi GSK-3β’nin rol oynadığı beyin enfeksiyonları için de geçerlidir. Lityumun beyin dokusuna daha doğrudan iletilebilmesi, normal hapların sunamadığı tedavi olanaklarının önünü açabilir.
Altın nanopartikül teknolojisi, normalde beynin koruyucu bariyerini geçemeyen diğer metaller veya ilaçlar için de işe yarayabilir. Prensip basit: Altın bir nanopartikülü koruyucu bir molekülle kaplayın, seçtiğiniz ilacı yüzeye yapıştırın ve içeri girdiğinde hücresel kimyanın onu serbest bırakmasına izin verin.
Şimdilik, bu, farelerde umut verici bir kavram kanıtı olmaya devam ediyor. İlk olarak 1870’lerde kullanılan bir ilaca 21. yüzyıl nanoteknolojisiyle yeni bir hayat verilebileceğini gösteriyor. Alzheimer veya diğer beyin rahatsızlıkları olan kişilere gerçekten yardımcı olup olmayacağı, insanlarda güvenlik çalışmaları ve klinik deneyler de dahil olmak üzere yıllarca sürecek ek araştırmalar gerektirecek. Ancak, tedavileri beyne nasıl daha hassas bir şekilde ulaştırabileceğimize ve şu anda iyi seçenekleri az olan hastalara nasıl yardımcı olabileceğimize dair bir fikir veriyor.
Yasal Uyarı: Bu makale genel bilgi ve eğitim amaçlıdır. Deneysel bir lityum nanopartikül burun spreyi üzerinde farelerde erken, klinik öncesi bulguları açıklamaktadır. Bu yaklaşım insanlarda kullanım için onaylanmamıştır ve insanlardaki güvenliği ve etkinliği bilinmemektedir. Bir klinisyenin rehberliği olmadan lityum veya herhangi bir nazal formülasyonu kullanmayın.
Bu makaleye dayanarak asla ilaca başlamayın, ilacı bırakmayın veya değiştirmeyin. Lityumun terapötik aralığı dardır ve yanlış kullanıldığında tehlikeli olabilir. Tedavi hakkında sorularınız varsa, kalifiye bir sağlık uzmanıyla görüşün. Acil bir tıbbi durum yaşıyorsanız, yerel acil durum numaranızı arayın.
Derleyen: Feyza ÇETİNKOL
Kaynak: Deneysel Lityum Burun Spreyi, Alzheimer Modeli Farelerde Hafızayı İyileştiriyor
/Deneysel Lityum Burun Spreyi, Alzheimer Modeli Farelerde Hafızayı İyileştiriyor/Deneysel Lityum Burun Spreyi, Alzheimer Modeli Farelerde Hafızayı İyileştiriyor