Menopoz Beyni Nasıl Yeniden Şekillendirir?
Araştırmacılar, menopozun erken evrelerinin beyin sağlığını nasıl etkilediğini ve bunun tedavi için ne anlama gelebileceğini öğrenmeye başlıyor.
Naomi Rance menopoz ve beyin üzerine çalışmaya ilk başladığında, alan hemen hemen kendisine aitti. Ve keşfettiği şey onu şaşırttı. Ölüm sonrası beyinlerde yaptığı çalışmalarda, hipotalamus adı verilen bir bölgede menopozdan sonra kadınlarda boyutları kabaca iki katına çıkan nöronlar bulmuştu. Tucson’daki Arizona Üniversitesinde nöropatolog olan Rance, “Bu, menopoz sonrası kadınlarda çok fazla değişiyordu.” diyor. “Bu önemli olmalıydı.”
1990’lardaydık ve çok az araştırmacı bu konuyla ilgileniyordu. Rance kendi başına ilerledi, nöronların ne yaptığını titizlikle çözdü ve hipotalamusta tetiklendiği düşünülen yaygın bir menopoz semptomu olan sıcak basmasının bir ölçüsü olarak, kuyruklarındaki küçük sıcaklık değişikliklerini izleyerek sıçanlarda menopoz semptomlarını incelemenin bir yolunu buldu.
Otuz yıl sonra, Rance’in keşiflerine dayanan fezolinetant adlı bir ilaç ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından değerlendiriliyor ve bu yılın ilk yarısında bir onay kararı bekleniyor. Onaylanması halinde fezolinetant bir dönüm noktası olabilir: Menopozla neredeyse eşanlamlı hale gelen ve geçiş dönemindeki kadınların yaklaşık %80’inin yaşadığı bir semptom olan sıcak basmasının kaynağını tedavi eden ilk hormonal olmayan tedavi. (Bu makalede menopoza giren kişileri tanımlamak için ‘kadınlar’ ifadesi kullanılırken, kendini kadın olarak tanımlayan herkesin menopoza girmediği ve menopoza giren herkesin de kendini kadın olarak tanımlamadığı kabul edilmektedir).
Rance ve bu alandaki diğerleri için fezolinetant’ın bu noktaya gelmesi, menopoz semptomlarının nedenleri ve etkileri üzerine yapılan araştırmaların nihayet ciddiye alındığının bir işareti. Önümüzdeki birkaç yıl içinde menopoz sonrası kadınların küresel sayısının bir milyarı aşması bekleniyor. Ancak pek çok kadın hala menopozla ilgili bakım hizmetlerine erişmekte zorlanıyor ve bu tür semptomların en iyi nasıl yönetileceğine dair araştırmalar geride kaldı. Bu durum yavaş yavaş değişiyor. Geliştirilmiş hayvan modelleri ve mevcut tedavilerin etkilerine dair artan bir literatürle donanmış olarak, daha fazla araştırmacı bu boşluğu doldurmak için alana giriyor.
Perimenopoz olarak adlandırılan menopoz ve geçiş döneminin, yaşamın ilerleyen dönemlerinde beyin sağlığı için zemin hazırlayabileceğini ve hatta Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalık riskiyle ilişkili olabileceğine dair ipuçları olduğunu giderek daha fazla kabul ediyorlar.
Fezolinetant ve boru hattındaki (tartışılıyor veya hazırlanıyor ve gelecekte üretilecek veya tamamlanacak) benzer ilaçlar, aynı zamanda düşüncede bir değişimi de temsil ediyor: kadın üreme organlarının bir durumu olarak menopozdan nörolojik nedenlere ve etkilere odaklanan bir menopoza. Boston, Massachusetts’teki Harvard Tıp Fakültesinde kadınlarda ruh sağlığı ve yaşlanma üzerine çalışan Hadine Joffe, “Menopozun yumurtalıklardaki değişikliklerden kaynaklandığını düşünüyoruz.” diyor. “Menopozun dümeninde beynin olduğu fikri ise farklı bir kavram.”
Kademeli Durma
Menopoz, birbirini takip eden en az 12 ay boyunca adet kanamasının kesilmesi olarak tanımlanır ve tipik olarak 45 ila 55 yaşları arasında ortaya çıkar. Ancak menopozla ilişkili yumurtalık fonksiyonlarının durması nadiren bir gecede gerçekleşir; bunun yerine, birçok kadın östrojen ve progesteron gibi temel seks hormonlarının düzensiz üretimi ile yıllarca inişli çıkışlı yumurtalık düşüşü yaşayacaktır. Florida’daki Miami Üniversitesinde üreme ve nöroloji üzerine çalışan Ami Raval, “Bu bir gece gündüz farkı değil, uzun, çok uzun bir süreç.” diyor. “Yumurtalık yavaşça ‘Hey, fizyolojimizi kapatma zamanı geldi!’ sinyalini gönderiyor.”
Bu, artık bir zamanlar öngörülebilir düzenlerinde yükselip alçalmayan hormonların yıllarca dalgalanması anlamına gelebilir. Tucson’daki Arizona Üniversitesinde nörobiyolog olan Roberta Brinton, bu perimenopoz döneminde, beyinde daha önce östrojen sinyaline dayanan devrelerin bocalayabileceğini söylüyor.
Östrojen beyin için çok şey yapar: Glikoz alımını ve enerji üretimini uyarır. Menopoza geçiş tamamlandığında, nöronlar onun yokluğuna alışır. Ancak perimenopozal dönemde, hormon seviyeleri bir hafta düşüp ertesi hafta yükselebilir. Brinton, bunun sonucunda beyin hücrelerinin periyodik olarak östrojenden mahrum kaldığı ancak onsuz yaşama uyum sağlamak için gereken yolları oluşturacak kadar uzun sürmeyen bir nöronal uyumsuzluk dönemi olabileceğini söylüyor.
Perimenopoz aynı zamanda menopozun karakteristik semptomlarının çoğunun ortaya çıktığı dönemdir. Sıcak basması perimenopozun ayırt edici özelliğidir; diğer semptomlar arasında düzensiz adetler, anksiyete, yüksek tansiyon ve konsantrasyonu engelleyen korkunç ‘beyin sisi’ yer alır. Joffe, “Perimenopoz dönemindeki kadınların semptomatik olmamaları, ‘henüz şikayet etmemeleri’ gerektiğine dair bir düşünce var” diyor. “Ama aslında bu dönem, bazı açılardan insanların en semptomatik olduğu dönemdir.”
Ayrıca menopoza geçişi kolaylaştıran ve sonrasında hızlanan yaşa bağlı hastalıkların hızını yavaşlatabilecek tedaviler kullanarak müdahale etmek için de önemli bir zaman olabilir. Raval ve diğer araştırmacılar, bu perimenopozal geçişin, Alzheimer hastalığı ve felç gibi durumların riskinde menopoz sonrası artışlara zemin hazırlayabileceğini düşünüyor.
Ancak perimenopozun net bir başlangıcı ve sonu yoktur, bu da çalışmayı zorlaştırır. Grand Rapids’teki Michigan Eyalet Üniversitesinde nüfus bilimci olan Stacey Missmer, hormon replasman tedavisi gibi tedavilerin büyük klinik çalışmalarının genellikle menopoz sonrası, bazen de son regl dönemlerinden yıllar sonra olan kadınlara odaklandığını söylüyor. “Bazı kadınlarda kısa süreli perimenopozal semptomlar görülürken, bazılarında semptomlar yıllar ya da on yıllar boyunca devam ediyor.” diyor. “Ve bunun hayatlarının geri kalanı boyunca sağlıklarıyla bir ilgisi olup olmadığını bilmiyoruz.”
Bu arada, tedavi seçeneklerinin azlığı, bazı kadınların bitkisel takviyeler gibi kanıtlanmamış tedaviler aramasına neden oldu. Avustralya’nın Melbourne kentindeki Monash Üniversitesinde endokrinolog olan Susan Davis, “Kadınlar işlevlerini yerine getirmeye çalıştıkları için hayal kırıklığına uğruyorlar ve kimse onlara nasıl yardım edeceğini bilmiyor.” diyor.
Artan İlgi
Bu tür soruların ele alınması için bir ivme oluşuyor. Washington DC’deki Kadın Sağlığı Araştırmaları Derneği Başkanı Kathryn Schubert, yaşlanma ve kadın üreme sağlığı gibi tarihsel olarak bir kenara atılan iki konuyu birleştiren menopozu tartışmayla ilgili tabuların yıkılmakta olduğunu söylüyor. Her iki konu hakkındaki tartışmalar daha kabul edilebilir hale geldikçe, kadınlar perimenopoz sırasında yaşadıkları semptomlar hakkında daha fazla söz sahibi oluyorlar.
İlaç ve tüketici sağlığı firmaları da farkındalığı ve pazarlarının büyüklüğünü arttırmak için çalışıyor. Atlanta, Georgia’daki Emory Üniversitesinden davranış bilimci Vasiliki Michopoulos, insan olmayan primatlarda menopoz üzerine çalışan meslektaşlarıyla birlikte, Amerikan futbolunda sezonun en büyük maçı olan bu yılki Super Bowl’da ateş basmasıyla ilgili bir ABD reklamı gördüklerinde şaşkına döndüklerini söylüyor. Reklamın sponsoru, fezolinetant geliştiren Tokyo merkezli ilaç şirketi Astellas Pharma’ydı. Michopoulos, “Araştırma ekibinin sohbeti bir anda patladı.” diyor. “Dedim ki, ‘Ben bunu yeni mi gördüm? Super Bowl sırasında mı?”
Östrojen hormonunun doğal olarak oluşan bir formu olan östradiol kristali
Araştırmacılar, finansmanın bu tanıtım artışlarını takip edeceğini umuyor. Bu alanda genellikle uzun vadeli hibe programlarının olmaması, belirsiz bir finansman ortamı yaratmakta ve araştırmacıları menopoz konusunda çalışmaktan caydırmaktadır. Novato, Kaliforniya’daki Buck Yaşlanma Araştırmaları Enstitüsünde nörobilimci olarak çalışan Jennifer Garrison’a 2018 yılında bir hayırsever üreme yaşlanması araştırmalarına fon sağlamak için başvurduğunda, Garrison destekleyecek araştırmacı bulmakta zorlandı. “Bunun nedeni ilginç sorular olmaması değil , bu hayal edebileceğim en büyüleyici sorunlardan biri.” diyor. “Sorun finansman bulunamaması.”
Bu artan ilginin yanı sıra, araştırma yöntemleri de güncelleniyor. Birkaç balina türü, insanlar gibi doğal menopoza girdiği bilinen tek hayvan türüdür. Çoğu tür ölene kadar üreme yeteneğini koruyor. New York’taki Weill Cornell Medicine’de nörobilimci olan Teresa Milner, “Menopoz insana özgü bir şey.” diyor. “Bu yüzden üzerinde çalışmak zor.”
Bunu telafi etmek için, bu alanda tarihsel olarak yumurtalıkları ameliyatla alınmış hayvanlar üzerinde çalışılmıştır. Araştırmacılar daha sonra menopoza geçişi simüle etmek için yumurtalıklar tarafından üretilen iki ana hormon olan östrojen ve progesteronu kontrollü miktarlarda geri ekleyebilirler. Ancak Joffe, yumurtalıklarda daha küçük miktarlarda bulunan testosteron gibi diğer hormonları nadiren geri eklediklerini söylüyor.
Son yıllarda, araştırma fon sağlayıcıları alanı bu modelden uzaklaşmaya zorlamaktadır. Bir alternatif, yaşlanan dişi fareleri kullanmaktır; daha incelikli bir seçenek ise fareleri, kauçuk lastik üretiminde ve diğer endüstriyel süreçlerde kullanılan bir kimyasal olan 4-vinilsikloheksen diepoksit ile tedavi etmektir. Bu kimyasal yumurtalıktaki birincil folikülleri öldürür ve perimenopozu taklit eden dalgalı bir östrojen dönemine neden olur.
Daha İyi Çareler
Milner, bu tür modellerin menopoz semptomları için daha iyi tedaviler geliştirmek üzere kullanılabileceğini umuyor. Şu anda ana seçenek, perimenopoz sırasında azalmaya başlayan östrojeni ve bazen de progesteronu yerine koymaktır. Ancak Davis, her insanın, özellikle de kan pıhtılaşması riski taşıyan ya da meme kanseri geçirmiş olanların hormon replasman tedavisi (HRT) için aday olmadığını söylüyor.
Ve HRT söz konusu olduğunda, araştırmacılar bireysel kadınlar için kullanılacak en iyi dozları ve zamanlamaları anlamaktan çok uzaklar. 2002 yılında, Kadın Sağlığı Girişimi adlı büyük bir ABD çalışması, östrojen ve progesteron alan menopozdaki kadınların kontrol grubundakilere göre daha fazla invazif meme kanseri riski taşıdığını bulduktan sonra HRT denemesini erken durdurdu. Denemenin bir başka kolu da 2004 yılında, sadece östrojen alan kadınlarda inme oranlarının arttığı tespit edildikten sonra durdurulmuştur. Bunu takip eden tartışmalar birçok kadının HRT almayı bırakmasına neden olmuştur.
Eleştirmenler çalışma ile ilgili birçok endişeyi dile getirmiştir. Katılımcılara nispeten yüksek seviyelerde sentetik hormon verilmiştir ve katılımcıların çoğu 60 yaşın üzerindedir ve menopoza geçişlerini çoktan tamamlamışlardır. Veriler ayrıştırıldığında, artan invaziv meme kanseri riskinin on yıldan uzun süredir HRT alanlarla sınırlı olduğu ve bazı verilerin inme riskinin, oral tabletler yerine yama veya jel gibi topikal östrojen formları kullanılarak en aza indirilebileceğini gösterdiği görülmüştür. Missmer, HRT ile ilgili tartışmaların araştırmacıları ve klinisyenleri tükettiğini ve semptomları tedavi etmenin diğer yollarını keşfetmek için çok az yer bıraktığını söylüyor.
2002 yılından bu yana yapılan küçük çaplı çalışmalar, HRT’nin sadece ateş basmalarını hafifletmek için değil, aynı zamanda menopoza geçiş döneminde daha erken verilmesi halinde kardiyovasküler hastalıkları önlemek ve kemik sağlığını korumak için de faydalı olabileceğini göstermiştir. Milner, Kadın Sağlığı İnisiyatifi’ndeki yaşlı kadınların perimenopozal aşamayı yıllar önce geçtiklerini ve vücutlarının östrojensiz yaşama adapte olduğunu söylüyor. “Östrojen reseptörlerinin çoğunun östrojenin ne yapması gerektiğini hatırlamadığı bir zamanda östrojenle tedavi etmeye çalışıyorsunuz.” diyor. “Perimenopoz sırasında bir fırsat penceresi olduğunu düşünüyoruz.”
Ancak şimdiye kadar bu pencere tanımlanmadı ve perimenopoz sırasında HRT’ye başlamak bile tüm semptomları hafifletmiyor. “HRT mükemmel bir çözüm değil.” diyor, Garrison. “Bu bana orada başka şeyler olduğunu söylüyor.”
Rance bu ipliği ilk çekenlerden biri oldu. Küçük sıcaklık ölçerleri, 2011 yılında sıçanlarda nörokinin B adı verilen bir molekülün reseptörünü aktive etmenin sıcak basması benzeri değişiklikleri tetiklediğini tespit etmesine yardımcı oldu. Bu çalışma, başka nedenlerle nörokinin B üzerinde çalışmakta olan Imperial College London’dan endokrinolog Waljit Dhillo’nun dikkatini çekti. Dhillo ve meslektaşları Rance’in çalışmalarını kliniğe taşıdı ve nörokinin B’nin hücresel reseptörüne bağlanmasını engelleyen bir bileşiğin günde en az yedi kez ateş basması yaşayan kadınlarda ateş basmasını azalttığını buldu.
Astellas Pharma ile çalışan araştırmacılar, benzer bir bileşik olan fezolinetantın da menopozla ilişkili orta ila şiddetli ateş basması yaşayan kadınlarda semptom sıklığını azalttığını göstermiştir. Los Angeles’taki California Üniversitesinden Nöroendokrinolog Stephanie Correa, bu semptomun perimenopoz sırasında ne kadar yaygın olduğu göz önüne alındığında, bunun sağlık üzerinde önemli bir etkisi olabileceğini söylüyor.
Correa, sıcak basmalarının azalmasının (tamamen durdurulmasından ziyade) iyileştirme için yer olduğu anlamına geldiğini ancak bunun vücudun sıcaklık düzenlemesi hakkında daha fazla bilgi sahibi olmayı gerektirdiğini de sözlerine ekliyor. “Bu ilaç 30 yıllık temel bilim araştırmalarına dayanıyordu.” diyor. “Bir sonraki adıma gelince, gerçekten çok uzakta olduğumuzu hissediyorum.” Dahası Correa, seçtiği konu nedeniyle fon sağlayan kurumlardan ve meslektaşlarından gelen tepkilerle de mücadele etmek zorunda kalmış. “Sıcak basması yaşamı tehdit etmediği için o kadar da önemli değilmiş gibi algılanıyor.” diyor.
Semptomların Bir Araya Gelmesi
Sıcak basması bir rahatsızlıktan daha fazlası olabilir. Sıkıntı verici ve günlük yaşamı engelleyici olmalarının yanı sıra, birçok kadının perimenopoz döneminde yaşadığı uyku bozukluklarına da önemli bir katkıda bulunurlar. Joffe, kesintiye uğrayan uykunun yüksek tansiyon, metabolik değişiklikler ve anksiyete gibi menopozun diğer istenmeyen özelliklerini besliyor olabileceğini söylüyor. Bazı çalışmalar, düşük östrojen seviyelerinin de sıcak basmasından bağımsız olarak geceleri uyanmaya katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Brinton, bunun düşük östrojen seviyelerinin beyin üzerinde yaratabileceği birçok etkiden sadece biri olduğunu söylüyor. Kendisi ve çalışma arkadaşları, azalan seks hormonu seviyelerinin hem kemirgenlerde hem de insanlarda, beynin metabolizması ve bağışıklık durumu üzerinde muazzam etkileri olduğunu bulmuşlardır. Bunun anahtarı, östrojenin beynin temel besin kaynağı olan glikoz alımını düzenlemedeki rolüdür. Brinton ve meslektaşları, östrojen seviyeleri düştüğünde, beyindeki metabolik aktivitenin başlangıçta düştüğünü tespit ettiler. “Bu açlık tepkisi bir SOS gönderiyor: ‘Burada açlıktan ölüyorum; başka bir yakıta ihtiyacım var.”
Brinton, buna yanıt olarak beynin metabolizmasını glikozdan lipitlere kaydırmaya başladığını söylüyor. Bu geçişin iltihaplanmayı tetikleyebileceğini ve bunun da menopoz sırasında yaşanan beyin sisine ve kadınların menopozdan sonra karşılaştıkları Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı riskinin artmasına katkıda bulunabileceğini düşünüyor. “Perimenopoz bu geçişin çok önemli bir parçasıdır.” diyor. “Perimenopozal geçişin nasıl gittiği, enflamasyonun yarattığı yüksek bir riskle mi çıkıp çıkmadığınıza ve iyi olup olmadığınıza gerçekten bağlı.” Brinton ve çalışma arkadaşları, bulgularını hayvan modellerinin ötesine taşımak için perimenopozal kadınlarda beyin görüntüleme çalışmaları yürütüyor. Şimdiye kadar elde edilen sonuçlar, nörobiyolojik bir huzursuzluk döneminden sonra beyindeki glikoz kullanımının menopoz sonrası ‘yeni normale’ yerleştiğini ve insanların hafıza ve bilişsel testlerdeki performansının arttığını göstermektedir.
Devam eden epidemiyolojik çalışmalar da perimenopoz ve beyin sağlığı arasındaki ilişkiyi sağlamlaştırabilir. Örneğin, ABD Ülke Çapında Kadın Sağlığı Çalışması; klinik ziyaretler, kan testleri ve kemik yoğunluğu görüntülemesi kullanarak 42 ila 52 yaş arasındaki kadınları takip etmektedir ve bu nedenle perimenopozal geçişin bazı yönlerini yakalayabilir.
Rance ise geçen yıl emekli olup laboratuvarını kapatarak, başladığı zamana göre biraz daha kalabalık bir alan bıraktığını söylüyor. “Ama düşündüğünüz kadar değil.” diye ekliyor. “İnsanların temel araştırma yapması için hala çok yer var.”
Kaynak:https://www.nature.com
Derleyen: Simge Kara
Menopoz Semptomlarında İlaçsız % 84’lük Düşüş Sağlayan Beslenme Tarzı