DNA’nın Kimyasında Mutasyonal Zamanlayıcı

Bilim insanları, DNA’nın, mutasyonların meydana geldiği sıklığı ölçen bir dizi dahili zamanlayıcı içerdiğini keşfettiler. DNA tabanlarının saniyenin binde biri kadar şekil-vardiya gösterebildiklerini, geçici olarak molekül kopyalama makinesinin yanlış çift sarmal içine dahil etmesine izin veren alternatif durumlara dönüştüğünü gösteriyorlar. Bu uyuşmazlıklar nadir de olsa, evrim ve kanser gibi hastalıkları yönlendiren genetik değişikliklerin temelini oluşturmaktadır. / Al-Hashimi Lab, Duke Üniversitesi

Bir kağıttan diğerine milyarlarca harf kopyalamanız gerekiyorsa, muhtemelen bir kaç hata yaparsınız. Dolayısıyla, DNA’nın üç milyar taban genetik kodunun bir kopyasını çıkardığı zaman da kayma olması şaşırtıcı olmayabilir.

İnsanın bahanesi yorgunluk ya da can sıkıntısı olabilir, ancak bilim insanları DNA’nın neredeyse inanılmaz kopyalama makinesinin yaptığı hataları nasıl yaptığını merak etmişler. Şimdi, cevabın büyük bir bölümünü bildiklerini düşünüyorlar.

Bilim insanları DNA’nın sarmal yapısının spesifik mutasyonların kendiliğinden oluşma frekansını belirleyen bir dizi dahili zamanlayıcı içerdiğini keşfettiler. Belli DNA bazlarının saniyenin binde biri kadar şekil-vardiya gösterebildiklerini, çoğaltılan makinelerin yanlış çift sarmal içine dahil etmesine izin verecek şekilde alternatif durumlara dönüştüğünü gösterdiler. Bu uyuşmazlıklar nadir de olsa hastalıkları yönlendiren genetik değişikliklerin temelini oluşturabilir.

Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde biyokimya ve kimya profesörü olan James B. Ve araştırmanın başyazarı doktora araştırmacısı Hashim M. Al-Hashimi şunları söylüyor: “Spontan mutasyon oranlarının arttırılması veya azaltılması, bir organizmanın hastalığa yatkınlığını değiştirme kabiliyetini önemli ölçüde değiştirebilir. İlginç bir soru şudur: Canlı bir organizmada mutasyon oranını belirleyen şey nedir? Buradan, hataları yükseltebilecek belirli koşulları veya çevresel stres faktörlerini anlamaya başlayabiliriz.”

Bulgular, Nature dergisinde 1 Şubatta yayımlandı.

Hücrelerimiz her bölündüğünde, hücrelerdeki DNA tekrarlanmalı, böylece her yeni hücre aynı talimat setini alıyor. Polimerazlar olarak bilinen moleküler makineler, DNA’nın bu kopyalarını, doğru taban çifti kombinasyonlarının şeklini C -G ve T-A ile tanımak ve her yeni çift sarmal içine eklemek suretiyle üretirken, birbirine uymayanları atarlar. İşlerinde iyi olmalarına rağmen, polimerazlar zaman zaman kayar ve her 10.000 bazdan yaklaşık birinde bir hata üretir. Eğer sabit değillerse, bunlar bir mutasyon olarak genomda ölümsüzleşir.

Watson ve Crick, DNA çift sarmalının ikonik yapısını tanımlayan 1953 tarihli makalesinde, DNA bazlarının şeklini değiştirebileceğini varsayarak ‘mispair’lerin gerçek bir şey olarak geçebileceğini ileri sürdü. Birkaç yıl önce, El-Hashimi ve meslektaşları, bu minik hareketleri veya “gözardı edilen kayıtsız titreşimleri” yakalamak için NMR dinleme dağılımı adı verilen sofistike bir teknik kullandılar.

Nature‘ın 2015 sayısında yayımlanan çalışma, G ve T tabanlarının, yüzeydeki atomları iterek bulmaca parçaları gibi birbirlerine bağlanabileceğini gösterdi. Araştırmacılar, hangilerinin kopyalama hatalarından sorumlu olduğunun belirsiz olmasına rağmen, bu yeniden düzenlenmelerin “tautomerik” ve “anyonik” biçimler olarak adlandırılan farklı türlerde olduğunu keşfetti.

Bu çalışmada, Duke lisansüstü öğrencileri Isaac Kimsey ve Eric Szymanski, bu şekil değiştiren bazlar ile DNA kopyalayan polimerazlar tarafından yapılan hatalar arasındaki ilişkiyi incelemek için önceki tekniğin gelişmiş bir sürümünü kullandılar. Yine, G ve T bazlarını harekete geçirdiler ve şekil değiştirmenin, polimerazların G-T uyuşmazlıklarını içerdiklerini ve hemen hemen aynı oranda gerçekleştiğini gösterdiler.

Ohio Eyalet Üniversitesi’ndeki çalışma arkadaşlarıyla birlikte, NMR verilerini, çoğaltma hatalarına neden olan uyuşmazlıklarda atomlar tarafından neredeyse gözle görülemeyen hareketleri izleyen bir “kinetik modele” gönderdiler. Farklı alternatif oluşumların her birinin hatalara katkıda bulundukları halde totomerik formların normal şartlar altında egemen olduğu ve anyonik formların mutajenlerin varlığı ve çevresel stres üzerinde egemen olduğu bulundu.

Ohio Eyalet Üniversitesi’nde kimya ve biyokimya profesörü olan Zucai Suo şunları söylüyor: “Geçmişte, DNA polimerazlarının DNA replikasyonu sırasında hatalar yaptığını biliyorduk ancak nasıl yaptıklarını bilmiyorduk. Şimdi, çalışmamız hataların nasıl ortaya çıktığı konusunda mekanik bir anlam sağlıyor.”

Güney Kaliforniya Üniversitesi’nde moleküler biyoloji ve kimya profesörü olan ve araştırmada yer almayan Myron Goodman şunları söylüyor: “Sonuçlar 1953’te Watson ve Crick tarafından önerilen mutasyonların kimyasal kökenleri için ikna edici doğrulama sağlıyor. Bilimsel açıdan önemlidir ve kanıtlamak yaklaşık 65 yıl almasına karşın, Watson ve Crick’e karşı şimdiye kadar mevzubahis yapılmasının çirkinliğini de göstermektedir. İkonik çift sarmal, statik iki telli bir yapı gösterir; ancak, nadir durumlarda olağanüstü küçük zaman dönemleri için mevcut olan diğer şekillere dönüşebilir.”

Al-Hashimi şunları söylüyor: “Bazıları bu yapıların önemini sorgulamasına rağmen, biyoloji ve hastalığın ana itici unsuru olabileceklerini gösteren çalışmaların sayısı giderek artmaktadır ve bu fenomenleri gözlemleme zorluğu göz önüne alındığında, kaç tane daha sorunun var olduğunu belirtir.”

Ekip tarafından yapılan şaşırtıcı keşiflerden biri, bazların DNA sekansı ile şekillerini değiştirme sıklığının bulunmasıydı. Deneylerinden birinde, Ohio Eyalet Üniversitesi biyokimyacılarından Zucai Suo ve Walter Zahurancik, esasen polimerazların DNA’ya dahil ettiği yanlış tabanı sayısını saydı. Hataların aslında biricik olmadığını fark ettiler. Bazı dizilerde diğerlerinden daha sık görüldüler. Örneğin, daha Gs ve Cs’ye sahip bir bölge, As ve Ts bakımından zengin bir alana kıyasla daha fazla kuantum darbesi ve daha sonra da daha fazla mutasyon oluşturabilir.

Kuantum titreşimleri, sadece kopyalama hatalarından değil aynı zamanda transkripsiyon ve DNA tamiri gibi diğer moleküler işlemlerden sorumlu olabilir. Bu nedenle araştırmacılar, bu alternatif yapıların DNA’mızdaki kesintisiz bilgi akışını nasıl bozabileceğini araştırmaya devam etmeyi planlıyorlar.

Dergi Referansı: Isaac J. Kimsey, Eric S. Szymanski, Walter J. Zahurancik, Anisha Shakya, Yi Xue, Chia-Chieh Chu, Bharathwaj Sathyamoorthy, Zucai Suo, Hashim M. Al-Hashimi. Dynamic basis for dG•dT misincorporation via tautomerization and ionizationNature, 2018; DOI: 10.1038/nature25487

Kaynak: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180131133343.htm

Çeviri: Bünyamin Tan

 

55 Paylaşımlar

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Solve : *
16 + 30 =


This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

Çok Okunan Yazılar